Une grande diversité dans la réponse adaptative au stress est observée entre les individus favorisant une sensibilité variable face aux stresseurs et pouvant conduire à une vulnérabilité à développer divers troubles et pathologies. Cette diversité est sous tendue par les caractéristiques propres de chaque individu, déterminées par le patrimoine génétique en interaction avec les facteurs environnementaux. Des études génétiques menées au laboratoire ont permis de placer le gène de la Cbg comme un candidat important influençant les réponses de stress. L’équipe a alors développé un modèle de souris déficiente pour le gène Cbg (k.o. total). La CBG est une glycoprotéine plasmatique responsable de la biodisponibilité et du transport jusqu’à leur cible des glucocorticoïdes, produits finaux de l’axe corticotrope. A l’aide de ce modèle original, l’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier les conséquences fonctionnelles de la déficience en CBG sur les réponses de stress. Nous avons ainsi analysé l’activité et la réactivité de l’axe corticotrope ainsi que les comportements émotionnels des mâles et des femelles k.o. Cbg dans des conditions de repos, de stress aigu et dans un contexte mimant l’effet d’un style de vie occidentale (modélisé par une alimentation enrichie en gras, associée à un stress chronique). Nous présentons ainsi un modèle murin unique d’hypo-réponse des glucocorticoïdes au stress associé à une réponse comportementale adaptative ralentie au niveau émotionnel et cognitif. L’ensemble de ces travaux contribue à placer la CBG et son gène comme acteur majeur de la variabilité individuelle des réponses de stress. / A great diversity in the adaptive response to stress is observed between individuals favoring a variable sensitivity to face stressors and leading to a vulnerability to develop various disorders and diseases. This diversity is due to the characteristics of each individual, as determined by the genetic background in interaction with environmental factors. Genetic studies conducted in the laboratory demonstrated that the Cbg gene is an important candidate influencing stress responses. The team then developed a mouse model deficient for the gene Cbg (total k.o.). CBG is a plasma glycoprotein responsible for the bioavailability and the transport of glucocorticoids, the final products of the HPA axis, to their target.Using this original model, the objective of my thesis was to study the functional consequences of CBG deficiency on responses to stress exposure. We have analyzed the activity and reactivity of the HPA axis and the emotional behaviors of males and females k.o. Cbg in resting conditions, acute stress and in a context that mimics the effect of a Western life style (modeled by a high fat diet, associated with chronic stress). We present an unique mouse model of glucocorticoid hyposignaling in response to stress associated with behavioral responses slowed down at the emotional and cognitive levels. Overall, this work contributes to place CBG and its gene as major actor of individual variability to stress.

La grande diversité des réponses de stress observée entre individus a pour origine des facteurs génétiques en interaction avec des facteurs environnementaux. Certaines réponses peuvent être moins adaptées et accroitre la vulnérabilité de l’individu aux divers troubles et pathologies liées au stress. La CBG est une glycoprotéine plasmatique impliquée dans la biodisponibilité des glucocorticoïdes, un des principaux médiateurs de la réponse au stress. Des études génétiques ont montré que des polymorphismes du gène codant la CBG ont un impact significatif sur la réponse des glucocorticoïdes au stress. Pour comprendre les mécanismes de l’impact de la CBG sur l’action des glucocorticoïdes et les conséquences sur les réponses endocriniennes et comportementales de stress, notre équipe a développé un modèle de souris déficiente pour le gène Cbg. Ces souris présentent une réponse diminuée des glucocorticoïdes au stress, associée à un niveau élevé de comportement émotionnel de type dépressif. Cette thèse a pour but d’explorer plus en profondeur les altérations physiologiques et comportementales des souris Cbg ko. Nous avons montré que le niveau plus faible de glucocorticoïdes observé chez la souris Cbg ko provient d’une élimination plasmatique plus importante. Une étude chez la souris Cbg ko femelles a montré que les estrogènes se surimposent à la déficience en CBG pour induire des comportements de type dépressif. Nous avons également démontré que la déficience en CBG conduit a une atténuation de la sensibilité comportementale et endocrinienne au stress chronique. Enfin, nous avons observé une détérioration de la mémoire long terme de ces souris. Par ailleurs, nous montrons que dans des conditions de stress chronique associé à un régime alimentaire déséquilibré le métabolisme du glucose était altéré chez les animaux déficients en CBG. Ces résultats renforcent l’importance du rôle de la CBG influençant l’ensemble des mécanismes d’actions des glucocorticoïdes par la modulation de leurs niveaux et de leur disponibilité. / The great diversity in the response to stress observed among individuals originates from their genetic background in interaction with environmental factors. Some responses can be less adaptive and increase the vulnerability to develop stress-associated disorders. CBG is a plasma glycoprotein that regulates the bioavailability of glucocorticoids, one of the main mediators of the stress response. Genetic studies pointed out variations in the gene coding for CBG as a major factor influencing the glucocorticoid response to stress. To better understand the mechanisms involved and the consequences on endocrine and behavioral responses to stress, our team has developed a mouse model of CBG deficiency. These mice present blunted glucocorticoid response to stress associated with increased despair-like behaviors. This thesis aimed at further exploring the physiological and behavioral alterations presented by the Cbg ko mice. We showed that the lower glucocorticoid levels observed in Cbg ko mice stems from their higher clearance from plasma. A study performed on Cbg ko female mice revealed that estrogens outpass CBG deficiency in inducing despair-like behavior. Additionally, we evidenced that CBG deficiency leads to lower behavioral and endocrine sensitivity to chronic stress, and we observed impairment of hippocampal-dependent long-term memory in these mice. Finally, we found that chronic stress combined to high-fat diet leads to alteration in glucose metabolism in CBG deficient animals. These findings reinforce the important role of CBG influencing the broad range of actions of glucocorticoids by modulating their levels and availability.