Le sommeil joue un rôle majeur dans les processus de consolidation des apprentissages. Les performances des sujets lors de la restitution de tests de mémoire sont meilleures lorsque les phases d'apprentissage et de restitution sont séparées par une période de sommeil plutôt que par une période d'éveil. Les effets du sommeil sur ces processus de consolidation ont largement été étudiés chez l'adulte, notamment à l'aide de protocoles de privation de sommeil spécifiques. Néanmoins, l'utilisation de ces protocoles de privation de sommeil est impossible chez les enfants pour des raisons d'éthique. Nos connaissances actuelles relatives aux effets du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil sont donc très limitées chez l'enfant. Les troubles du sommeil touchent une proportion non négligeable des enfants et ont des répercussions diurnes importantes, notamment au niveau académique. De manière surprenante, bien que la majorité des enfants ayant des troubles du sommeil soit en échec scolaire, l'impact de ces troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages dépendants du sommeil a très rarement été évalué. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'évaluer l'impact des troubles du sommeil sur ces processus de consolidation. Pour atteindre cet objectif, nous avons sélectionné 3 pathologies présentant des atteintes spécifiques du sommeil : la narcolepsie, le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) et l'épilepsie bénigne de l'enfant à pointes centro-temporales (EPCT). Nous avons soumis ces groupes d'enfants ainsi qu'un groupe d'enfants contrôles appariés en âge et en sexe à des tests de consolidation mnésique dont la phase d'apprentissage était réalisée le soir avant le coucher et la phase de restitution le matin après la nuit post-apprentissage. Afin d'avoir la vision la plus complète possible de l'impact des troubles du sommeil sur les processus de consolidation des apprentissages, ces tests de consolidation mnésique impliquaient des apprentissages de nature déclarative (tâches verbale, visuo-spatiale et émotionnelle) et non-déclarative (tâche procédurale). Nous avons également mesuré les capacités attentionnelles des enfants avant l'apprentissage et avant la restitution des tests de consolidation mnésique. Les résultats que nous avons obtenus semblent indiquer que la narcolepsie, le SAOS et l'EPCT auraient un impact négatif sur les processus de consolidation des apprentissages visuo-spatiaux dépendants du sommeil. En revanche, ces 3 pathologies ne semblent pas avoir d'influence sur ces processus dans le cadre des apprentissages verbal, émotionnel et procédural. Ces résultats suggèrent donc que les aspects concernant la consolidation nocturne des apprentissages devraient être intégrés dans les évaluations neuropsychologiques rentrant en compte dans le diagnostic des enfants porteurs de ces pathologies. De plus, les suivis pédagogique et rééducatif de ces enfants devraient être reconsidérés / Sleep plays a key role in sleep-dependent memory consolidation processes. Subject’s performances during the restitution phase of memory tests are better when the learning and restitution are separated by a sleep period than by a wake period. Effects of sleep on memory consolidation processes have widely been investigated in adults by using specific sleep deprivation protocols. However, these sleep deprivation protocols can’t be used in children for ethical reasons. Thus, our knowledge about sleep-dependent memory consolidation processes in children is extremely restricted. Sleep disorders concern a large proportion of children and they have an important range of daytime consequences including academic achievement. Surprisingly, despite the fact that the majority of children with sleep disorders display school difficulties, the impact of these sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes has scarcely been investigated. This thesis project aimed at evaluating the impact of sleep disorders on sleep-dependent memory consolidation processes. In order to reach this objective, we selected 3 pathologies with specific sleep impairments: narcolepsy, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BECTS). We have submitted these children, as well as a control group children matched on age and sex, to memory consolidation tests whereby the learning phase took place in the evening before sleep and the restitution phase took place after the post-learning night. In the way to have the more complete understanding of the impact of sleep disorders on memory consolidation processes, these memory consolidation tests included declarative (verbal, visuo-spatial and emotional tasks) and non-declarative (procedural task) learnings. Moreover, attention ability was measured before learning and restitution phases. Results indicated that narcolepsy, SAOS and EPCT impacted sleep-dependent memory consolidation processes of the visuo-spatial task. However, no impact of these pathologies on sleep-dependent memory consolidation processes of the verbal, emotional and procedural tasks has been found. These results suggest that nocturnal consolidation aspects of learning’s should be integrated in neuropsychological assessments accounting for sleep disorders diagnosis. Moreover, pedagogic and re-educational supervisions of these children should be reconsidered

Cette thèse illustre une recherche sur les assemblées de cellules, groupes de neurones étroitement liés et co-activés, considérés comme les unités de la mémoire. Après une revue des majeures avancées expérimentales et théoriques dans ce domaine, et des techniques de physique statistique et d'inférence pour l'étude de neurones en interaction, on présente une nouvelle méthode pour dévoiler les assemblées decellules à partir des données neuronales et on montre son application à des enregistrements multi-électrodes dans le cortex préfrontal de rats pendant l'exécution d'une tâche et les époques de sommeil précédant et suivant. La méthode est basée sur l'inférence d'un réseau d'Ising d’interactions effectives entre les neurones et sur la simulation du modèle inféré en présence d'une entrée globale uniforme: quand l'entrée augmente, on découvre des configurations d'activité élevée (assemblées de cellules), qui s'activent dans les données à des échelles de temps de dizaines de ms en présence de stimuli transitoires. Les assemblées sont robustes par rapport au bruit. La comparaison des réseaux d'interactions et des résultats des simulations à travers les trois phases expérimentales révèle des règles empiriques pour la modification des assemblées de cellules. Le modèle inféré est également exploité pour estimer la réactivation (replay) des assemblées pendant le sommeil, important pour la consolidation de la mémoire. Inférence et échantillonnage d'un modèle linéaire généralisé montrent qu'il n'y a pas un ordre d'activation spécifique des neurones. On discute enfin une application de statistique descriptive à l'étude de la plasticité synaptique in vitro dans un cadre optogénétique. / This thesis illustrates a research on cell assemblies, groups of closely connected, synchronously activating neurons, which are thought to be the units of memory. After a review of the main experimental and theoretical advances in this field, and of the techniques of statistical physics and inference for the study of interacting neurons, a new method to unveil cell assemblies from neuronal data is illustrated and applied to multi-electrode recordings in the prefrontal cortex of rats during performance of a task and during the preceding and following sleep epochs. The method is based on the inference of an Ising network of effective interactions between the neurons and on the simulation of the inferred model in the presence of a global uniform drive: as the drive increases, configurations of high activity (cell assemblies) are unveiled, which activate in the data on time scales of tens of ms, in the presence of transient stimuli. The assemblies are robust with respect to noise. Comparisonof the interaction networks and of the results of the simulations across the three experimental phases reveals empirical rules for the modification of cell assemblies. The inferred model is also exploited to estimate the reactivation (replay) of the cell assemblies during sleep, important for memory consolidation. Inference and sampling of a generalized linear model show that there is not a specific order of activation of the neurons in the groups. It is finally discussed an application of descriptive statistics to the study of synaptic plasticity of neurons in vitro in an optogenetic framework.

La grande diversité des réponses de stress observée entre individus a pour origine des facteurs génétiques en interaction avec des facteurs environnementaux. Certaines réponses peuvent être moins adaptées et accroitre la vulnérabilité de l’individu aux divers troubles et pathologies liées au stress. La CBG est une glycoprotéine plasmatique impliquée dans la biodisponibilité des glucocorticoïdes, un des principaux médiateurs de la réponse au stress. Des études génétiques ont montré que des polymorphismes du gène codant la CBG ont un impact significatif sur la réponse des glucocorticoïdes au stress. Pour comprendre les mécanismes de l’impact de la CBG sur l’action des glucocorticoïdes et les conséquences sur les réponses endocriniennes et comportementales de stress, notre équipe a développé un modèle de souris déficiente pour le gène Cbg. Ces souris présentent une réponse diminuée des glucocorticoïdes au stress, associée à un niveau élevé de comportement émotionnel de type dépressif. Cette thèse a pour but d’explorer plus en profondeur les altérations physiologiques et comportementales des souris Cbg ko. Nous avons montré que le niveau plus faible de glucocorticoïdes observé chez la souris Cbg ko provient d’une élimination plasmatique plus importante. Une étude chez la souris Cbg ko femelles a montré que les estrogènes se surimposent à la déficience en CBG pour induire des comportements de type dépressif. Nous avons également démontré que la déficience en CBG conduit a une atténuation de la sensibilité comportementale et endocrinienne au stress chronique. Enfin, nous avons observé une détérioration de la mémoire long terme de ces souris. Par ailleurs, nous montrons que dans des conditions de stress chronique associé à un régime alimentaire déséquilibré le métabolisme du glucose était altéré chez les animaux déficients en CBG. Ces résultats renforcent l’importance du rôle de la CBG influençant l’ensemble des mécanismes d’actions des glucocorticoïdes par la modulation de leurs niveaux et de leur disponibilité. / The great diversity in the response to stress observed among individuals originates from their genetic background in interaction with environmental factors. Some responses can be less adaptive and increase the vulnerability to develop stress-associated disorders. CBG is a plasma glycoprotein that regulates the bioavailability of glucocorticoids, one of the main mediators of the stress response. Genetic studies pointed out variations in the gene coding for CBG as a major factor influencing the glucocorticoid response to stress. To better understand the mechanisms involved and the consequences on endocrine and behavioral responses to stress, our team has developed a mouse model of CBG deficiency. These mice present blunted glucocorticoid response to stress associated with increased despair-like behaviors. This thesis aimed at further exploring the physiological and behavioral alterations presented by the Cbg ko mice. We showed that the lower glucocorticoid levels observed in Cbg ko mice stems from their higher clearance from plasma. A study performed on Cbg ko female mice revealed that estrogens outpass CBG deficiency in inducing despair-like behavior. Additionally, we evidenced that CBG deficiency leads to lower behavioral and endocrine sensitivity to chronic stress, and we observed impairment of hippocampal-dependent long-term memory in these mice. Finally, we found that chronic stress combined to high-fat diet leads to alteration in glucose metabolism in CBG deficient animals. These findings reinforce the important role of CBG influencing the broad range of actions of glucocorticoids by modulating their levels and availability.

Des études récentes ont montré le rôle clé de la ligne médiane ventrale du thalamus (noyaux Reuniens et Rhomboïde; ReRh) dans la persistance d’une mémoire spatiale chez le Rat qui nécessite un dialogue hippocampo-préfrontal pour une consolidation au niveau des systèmes. Etant donné que l’environnement enrichi (EE) favorise la récupération d’une mémoire de type déclarative après une lésion diencéphalique (thalamus antérieur) et augmente la plasticité neuronale, nous avons évalué son impact sur la consolidation/rappel d'une mémoire spatiale ancienne en piscine de Morris (25 jours post-acquisition) chez le rat après une lésion des noyaux ReRh. Pour cela, nous avons exposé les animaux pendant 40 jours à un environnement enrichi débutant 2 semaines après la lésion excitotoxique thalamique. En outre, l’expression du gène précoce, c-fos, a été cartographiée en immunohistochimie comme marqueur de l'activité neuronale dans l'hippocampe dorsal, le cortex préfrontal médian (mPFC), les noyaux intralaminaires du thalamus et l’amygdale. L’EE a permis la récupération des capacités de persistance d’une mémoire spatiale chez les rats lésés ReRh, accompagnée d’effets bénéfiques sur l'anxiété et l'habituation à un nouvel environnement. L’immunohistochimie de la protéine Fos a montré un recrutement plus élevé des neurones du mPFC associé à la récupération fonctionnelle chez les rats ReRh enrichis, alors que les rats ReRh élevés en condition standard ont présenté un défaut d’activation dans cette région associé à une altération des performances de mémoire. De plus, l’hyperactivité de l’amygdale induite par la lésion chez les rats ReRh standard à la fois en condition basale et après le rappel d’une mémoire a été significativement atténuée dans le groupe ReRh enrichi. Ainsi, nous avons suggéré que l'amygdale pourrait être impliquée dans les effets de la lésion ReRh sur la perte des capacités de rappel d’une mémoire ancienne, mais aussi dans la récupération fonctionnelle associée à la restauration de l’activité du mPFC au rappel de cette mémoire chez les rats lésés enrichis. / Recent studies have shown the key role of the ventral midline thalamus (Reuniens and Rhomboid nuclei; ReRh) in spatial memory persistence in rats, which requires a hippocampo- prefrontal dialogue for consolidation at the systems-level. As enriched environment (EE) promotes the recovery of declarative-like memories after diencephalic (anterior thalamus) lesion, and enhances neuronal plasticity, we tested its impact on the effects of the ReRh lesion upon the consolidation/retrieval of a remote spatial memory in a Morris water maze (i.e. 25 post-acquisition days). For this purpose, we exposed rats for 40 days to an enriched environment beginning 2 weeks after fiber-sparing excitotoxic thalamic lesions. In addition, the expression of the immediate early gene, c-fos, was mapped by immunohistochemistry as a marker of functional activity in the dorsal hippocampus, the median prefrontal cortex (mPFC), the intralaminar thalamic nuclei and the amygdala. Enriched housing allows the recovery of spatial memory persistence capacities in ReRh rats, with additional beneficial effects on anxiety and habituation to a novel environment. Immunohistochemistry of the Fos protein showed a higher recruitment of the mPFC, concomitant with memory capacities recovery in enriched ReRh rats, while in standard ReRh rats, Fos expression in the mPFC was significantly decreased together with the alteration of memory performance. The lesion-induced amygdala hyperactivity in basal and memory conditions was significantly attenuated in the ReRh enriched group. We suggested that amygdala might be involved in the effect of ReRh lesion on memory persistence, and also in the functional recovery associated with the restoration of the mPFC activity during remote memory retrieval in enriched ReRh rats.