Etat des lieux : Les souris Tg2576, modèles de la maladie d'Alzheimer (MA), développent avec l'âge des troubles mnésiques, qui peuvent être réduits par l'exposition précoce à des conditions de vie cognitivement stimulantes, dite enrichissement environnemental. Hypothèse : L'effet pro-mnésique de l'enrichissement environnemental précoce provient-il d'une réduction de l'hypersynchronie neuronale, cause potentielle des troubles mnésiques chez les souris modèles de la MA ? Méthodes : Nous avons mis en évidence une hypersynchronie neuronale puis étudié l'effet de l'enrichissement environnemental sur ce phénotype chez les souris Tg2576, en utilisant des méthodes pharmacologiques, électro-encéphalographiques et immunohistochimiques. Résultats - conclusion : L'hypersynchronie neuronale apparait avant les premiers troubles mnésiques chez les souris Tg2576 mais n'est pas influencée par l'enrichissement environnemental. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by an accumulation of amyloid peptides and by a progressive memory loss. These AD features can be modeled in transgenic mouse lines that overexpress mutant forms of the amyloid precursor protein. Environmental cognitive stimulations can delay memory decline in AD patients. Our team showed that an early environmental enrichment (EE) durably improves memory performances in Tg2576 mice, a progressive model of AD. Nevertheless, the neurobiological processes underlying the maintenance of memory performances in these mice remain unknown. EE might prevent some pathological events that contribute to memory deficits in Tg2576 mice. Among them, we focused on neuronal hypersynchrony. Indeed, AD patients and related mouse models exhibit seizures and some antiepileptic treatments can improve their memory performances. In this context, the two principal aims of this work were: 1) to evidence neuronal hypersynchrony in Tg2576 mice and precise its onset relative to the onset of memory deficits in this mouse line, 2) to determine if an environmental enrichment protocol that durably improves memory performances in these mice is able to reduce neuronal hypersynchrony. To this purpose, we assessed neuronal hypersynchrony at different ages in Tg2576 males as well as in Tg2576 females housed in enriched or standard conditions. To this end, we measured seizure susceptibility to a proconvulsant agent and the frequency of spontaneous interictal spikes on electroencephalographic recordings (EEG). We also looked for a marker of chronic seizures: the expression of neuropeptide Y in mossy fibers. In this thesis, we evidenced that neuronal hypersynchrony appears as soon as 1.5 months of age in Tg2576 mice, before their first memory deficits but that environmental enrichment does not influence it. We also observed that interictal spikes preferentially occur during sleep, their rate rising to its maximum during paradoxical sleep. Finally, Tg2576 mice present an overall increase in the power of EEG oscillations between 5 and 100 Hz, which is not affected by environmental enrichment. In conclusion, my thesis work showed that neuronal hypersynchrony precedes memory decline in Tg2576 mice and that environmental enrichment would rather promote the establishment of alternative cognitive strategies than preventing some alterations of brain neuronal activity such as neuronal hypersynchrony.

La formation de souvenirs nécessite la mise en place de programmes génétiques dans l’hippocampe. L’activation de la transcription de gènes impliqués dans les processus de plasticité comme le bdnf s’effectue, au moins en partie, via l’acétylation des histones, mécanisme qui permet des changements de la structure de la chromatine. Nos résultats soulignent l’existence d’une régulation spécifique et différentielle de l’acétylation des histones dans l’hippocampe de rongeurs adultes en fonction du type d’information à traiter. Les acétylations des histones H2B et H4 sont spécifiques de l’apprentissage d’une tâche (MWM, CFC) alors que celle de l’histone H3 semble plus sensible au contexte environnemental. Il est par ailleurs décrit que le vieillissement ainsi que l’environnement enrichi (EE) sont des facteurs susceptibles d’induire des changements d’acétylation des histones, aboutissant respectivement à la répression et à l’activation de gènes de « mémoire ». Nos études mettent en évidence qu’un EE de 6 mois, même appliqué à des rats âgés de 18 mois qui présentent déjà des déficits mnésiques, est capable d’induire des modifications durables de la structure de la chromatine par l’intermédiaire de H3. En favorisant l’expression de gènes comme le bdnf, ces changements participent au maintien des capacités mnésiques, normalement perdues chez le Rat âgé de 24 mois. Dans l’ensemble, nos résultats soulignent l’importance des mécanismes liés aux acétylations des histones dans les processus mnésiques et indiquent que ces régulations restent modulables au cours de la vie, permettant d’envisager d’éventuelles options thérapeutiques dans des conditions de vieillissement pathologique. / Hippocampal-dependent memory formation is associated with the establishment of specific genetic programs in the rat hippocampus. This transcriptional activation of genes involved in synaptic plasticity and memory processes, like bdnf, can in part be attributable to histone acetylation-related mechanisms, allowing dynamic chromatin structure changes. Our results indicate a specific and differential regulation of histone acetylation in young rodents hippocampus depending on the nature of the stimuli. In fact, H2B and H4 acetylations are specific to rats having learnt a task (MWM, CFC), whereas H3 acetylation seems to be more sensitive to the environmental context. Besides, it is known that ageing and environmental enrichment (EE) are factors able to modulate histone acetylation, leading respectively to repression and activation of memory-related genetic programs. Here, we showed that an EE of 6 months, even applied to 18 month-old rats, which already present memory deficits, is able to induce persistent chromatin structure modifications through H3. By favoring the expression of genes as bdnf, these changes could participate in the preservation of memory abilities, which are normally lost in 24 month-old rats. The precise identification of regulating elements located on the bdnf promoter brings new data about the potential factors involved in the transcriptional response following EE, e.g. CREB and NFκB. Altogether, our results confirm the role of histone acetylation in memory processes and underline that these regulations remain flexible during life, thus highlighting possible therapeutic strategies in pathological ageing conditions.

La plasticité cérébrale est une capacité remarquable des cellules du cerveau à adapter leur structure et fonction en réponse à l’expérience et l’environnement. Cette plasticité cérébrale est favorisée par des conditions de vie favorables qui peuvent être modélisées chez le rongeur par le modèle de l’Environnement Enrichi (EE). L’EE consiste à mettre un grand nombre de souris dans de grandes cages comprenant de nombreux objets (nids, tunnels, roues…) qui sont changés régulièrement. L’EE induit une activité physique volontaire accrue, des conditions optimales pour la stimulation des interactions sociales, du comportement exploratoire et des fonctions cognitives. L’EE exerce des effets bénéfiques sur les processus physiologiques au niveau de nombreux systèmes (hormonal, cardiovasculaire, immunitaire…). L’EE réduit les comportements anxio-dépressifs, améliore l'apprentissage et la mémorisation. Ces effets sont sous-tendus par des changements au niveau du cerveau et en particulier de l’hippocampe, où l’on observe en EE plus de neurogenèse et synaptogenèse. De manière intéressante, chez les souris immunodéficientes, les performances mnésiques et la neurogenèse sont très altérées, suggérant une interaction bidirectionnelle entre le système immunitaire et le cerveau. Parmi les cellules du système immunitaire, les lymphocytes T (LT) semblent jouer un rôle particulièrement important dans les mécanismes de plasticité neuronale. Notre objectif a été de caractériser le rôle des LT dans les effets de l’EE sur la plasticité cérébrale et de chercher si ces effets impliquent une modification des LT par l’EE. / Cerebral plasticity is a remarkable ability of brain cells to adapt their structure and function in response to experience and the environment. This cerebral plasticity is enhanced by favorable living conditions that can be modeled in the rodent by the Enriched Environment (EE) model. The EE consists in large number of mice in large cages including numerous objects (nests, tunnels, wheels ...) which are changed frequently. EE induces increased voluntary physical activity, optimal conditions for stimulation of social interactions, exploratory behavior and cognitive functions. EE has beneficial effects on physiological processes in many systems (hormonal, cardiovascular, immune system...). EE reduces anxio-depressive behavior, improves learning and memory. These effects are underpinned by changes in the brain and particularly in the hippocampus, where EE induce more neurogenesis and synaptogenesis. Interestingly, in immunodeficient mice, memory performance and neurogenesis are highly impaired, suggesting a bidirectional interaction between the immune system and the brain. Among the cells of the immune system, T cells appear to play a major role in neuronal plasticity mechanisms. Our objective was to characterize the role of T cells in EE’s effects on cerebral plasticity and to investigate whether these effects imply a modification of T cells by EE.

L'étude de l'impact des facteurs environnementaux sur les effets à long-terme des psychostimulants a montré que des facteurs négatifs, comme le stress, augmentent le risque de développer une addiction, alors que des facteurs positifs, comme l'exposition à des conditions stimulantes, le réduisent. Une partie de cette thèse a consisté à rechercher les mécanismes neurobiologiques et cellulaires qui sous-tendent cette influence environnementale. Ainsi, l'exposition d'animaux à un environnement enrichi (EE), qui procure des conditions stimulantes, diminue leur niveau d'anxiété, un effet qui serait en partie lié à la régulation de gènes appartenant au système cannabinoïde endogène (SCE) dans des régions impliquées dans la réactivité au stress (article 1). Par ailleurs, nos travaux ont mis en évidence des limites de l'exposition à l'EE : quand celle-ci est interrompue, ses effets bénéfiques sont perdus et la vulnérabilité à la cocaïne est même augmentée. Ceci s'expliquerait par l'apparition d'un état émotionnel négatif, associé à une activation du facteur CREB dans l'amygdale étendue, une région carrefour entre la récompense et le stress (article 2). Nous nous sommes aussi intéressés à la toxicité de la méthamphétamine et à sa modulation par le SCE, pour lequel des propriétés neuroprotectives avaient déjà été suggérées. Ainsi, une stimulation pharmacologique du SCE permet de prévenir la neurotoxicité dopaminergique induite par la méthamphétamine (article 3). Nos résultats soulignent la complexité d'utilisation des manipulations environnementales et mettent en lumière les capacités protectives du SCE contre la dépendance et la neurotoxicité engendrées par les psychostimulants. / Studies of the impact of environmental factors on the long-term effects of psychostimulants have shown that negative factors, such as stress, increase the risk of developing drug addiction, while positive factors, such as exposure to stimulating conditions, reduce it. The first aim of this thesis work was to look for the neurobiological and cellular mechanisms that underlie this environmental influence. We found that exposure of animals to stimulating enriched environments (EE) reduces anxiety levels, an effect that may be partly related to the regulation of genes belonging to the endogenous cannabinoid system (ECS) in regions involved in stress reactivity (Article 1). In addition, our work has highlighted some limitations of the exposure to EE since discontinuation of enrichment results not only in the loss of its beneficial effects but also in increased vulnerability to cocaine. This effect is associated with emotional distress associated and changes in the activity of the transcription factor CREB in the extended amygdala, an interface region between reward and stress processes (Article 2). We also investigated whether ECS, for which neuroprotective properties have already been suggested, could reduce the brain toxicity induced by methamphetamine. We found that pharmacological stimulation of ECS provides protection against the methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity (Article 3). Our results highlight the complex consequences of environmental conditions on brain and behavior and highlight the protective role of ECS against both addiction and neurotoxicity induced by psychostimulants.

La dépression est une pathologie multifactorielle induisant des troubles psychiques et physiques. De nouvelles thérapies visant à enrichir l’environnement des patients par des activités physiques, sociales et cognitives aident à la rémission en complément des traitements pharmacologiques. Cependant les bases moléculaires sous-jacentes aux bénéfices observés dans ces thérapies sont méconnues. C’est dans ce contexte que nous avons étudié les effets de ces thérapies via la mise en place d’un modèle murin d’environnement enrichi (EE). L’objectif de ma thèse a été d’évaluer les effets antidépresseurs de l’EE sur un modèle murin de dépression et d’identifier une nouvelle cible thérapeutique. J’ai montré que l’administration chronique de corticostérone induit un état dépressif et une neuroinflammation qui peuvent être réversés par l’EE. De plus, mes travaux ont mis en évidence, l'adiponectine (ApN), comme étant un acteur clef des effets de l'EE. J’ai montré que l’EE via l’ApN était capable de limiter la neuroinflammation. Par ailleurs, la caractérisation de souris n’exprimant pas l’ApN a montré que ces souris étaient insensibles en partie aux effets de l’EE. Par la suite, je me suis intéressée à la voie de signalisation de l’ApN impliquée dans ses effets anti-inflammatoires, j’ai montré que l’ApN inhibe l’activation de la microglie en se liant à son récepteur AdipoR1. Enfin, j’ai testé l’effet de l’AdipoRon, un agoniste des récepteurs de l’adiponectine, sur des souris traitées par la corticostérone. J’ai montré que l’AdipoRon réduisait l’état « dépressif » de ces souris. Mon travaille suggère que les effets antidépresseurs de l’AdipoRon sont dus à sa pléiotropie car il agit simultanément sur différents systèmes altérés dans la dépression dont la neurogenèse hippocampique, la neurotransmission sérotoninergique et la neuroinflammation. Pour conclure ce travail met en avant les effets bénéfiques de l’EE sur la dépression et la neuroinflammation. De plus, ils identifient l’ApN et sa voie de signalisation comme de nouvelles cibles prometteuses dans le traitement de la dépression. / Major depression is a complex disorder characterized by behavioral and cognitive impairments triggered by various factors including genetic predispositions, stress and environment. The pathophysiology of depression is poorly understood. Numerous evidence suggests that neuroinflammation is associated with depression. Alternative therapeutic strategies are needed and "positive" life experiences could be an efficient way to help the remission of the disorder. To study the potential antidepressant effects of such “positive” living conditions, we used the enriched environment (EE) paradigm on mice. The aim of our work was to fully characterize the antidepressant and anti-inflammatory effects of EE in a well-characterized murine model of depression-like behavior induced by long-term administration of corticosterone. We showed that EE efficiently reverses the anxiety/depression‐like state of mice and reduces neuroinflammation. Moreover, we identified the adipokine Adiponectin as a key player in the beneficial effects of EE. We reported that increased levels of Adiponectin in the brain led to microglia phenotype and activation state regulation, thus reducing global brain inflammation in mice. Indeed, the anti-inflammatory and antidepressants effects of EE are abolished in Adiponectin deficient mice. We demonstrated that anti-inflammatory actions of Adiponectin on microglia is mediated through the Adiponectin Receptor 1. Those results highlight the key role of the adiponergic system in the treatment of psychiatric disorders. Therefore, we tested the effect of AdipoRon, a potent Adiponectin receptors 1 and 2 agonist on corticosterone-treated mice. AdipoRon successfully reversed the corticosterone-induced depression-like state in mice. AdipoRon exerted its pleiotropic actions on various systems including hippocampal neurogenesis, serotonergic neurotransmission and neuroinflammation, which can explain its antidepressant properties. Together, our findings bring insight into the beneficial effects of "positive" life experiences in depression and neuroinflammation, highlight the pivotal role of Adiponectin pathway and emphasizes that AdipoRon or other Adiponectin receptor agonist may constitute a promising novel antidepressant.

Une influence des conditions de vie sur le phénomène de dépendance a été observée chez l'Homme et modélisée chez l'animal. Ainsi chez les rongeurs, l'exposition à un environnement enrichi (EE) réduit le risque d'addiction, alors qu'un stress l'augmente. Les mécanismes responsables de ces influences environnementales sur la dépendance ont été l'objet de mes recherches. D'une part, nous avons montré que des injections chroniques de cocaïne augmentent l'expression du facteur de transcription ΔFosB dans les cellules striatales exprimant le récepteur dopaminergique D1R (D1R+), alors que l'EE seul l'augmente spécifiquement dans les cellules D1R(-). De façon intéressante, ces effets sont abolis lorsque la cocaïne est administrée à des souris exposées à l'EE. Ces résultats suggèrent que la prévention de la sensibilisation comportementale par l'EE corrèle avec une accumulation modifiée de ΔFosB. D'autre part, le laboratoire avait montré que le passage d'un EE à un environnement standard augmentait la vulnérabilité à la cocaïne. Toujours dans le but de découvrir les mécanismes impliqués, nous nous sommes intéressés au système endocannabinoïde (ECS), un régulateur du stress et aux processus épigénétiques. Nous avons observé que ce switch environnemental modulait l'expression de différents acteurs de l'ECS, en particulier le récepteur CB1 dans l'amygdale, et aussi celle de la protéine régulatrice de la transcription MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2) dans le noyau accumbens. Dans son ensemble, ce travail a permis d'identifier des mécanismes moléculaires, régulés par différentes manipulations environnementales, et pouvant participer à la vulnérabilité aux drogues d'abus. / Influences of life conditions on the phenomenon of addiction has been observed in Human and modeled in animals. Indeed, in rodents, exposure to enriched environment (EE) reduces the risk of addiction, whereas stress increases it. The mechanisms responsible for these environmental influences on addiction have been the object of my thesis. On one hand, we have shown that chronic injections of cocaine increase the expression of the transcription factor ΔFosB in striatal cells expressing the dopaminergic receptor D1 (D1R(+) cells) whereas EE by itself increases it specifically in D1R(-) cells. Interestingly, these effects were abolished when cocaine is administrated to mice exposed to EE. These results suggest that the prevention of the behavioral sensitization induced by EE correlates with a modified accumulation of ΔFosB. On the other hand, our laboratory has shown that switching mice from EE to a standard environment increases the vulnerability to cocaine. In order to uncover the mechanisms underlying this potentiation, we studied the endocannabinoid system, involved in stress regulation and in epigenetic processes. We have observed that the environmental switch modulates the expression of different actors of the endocannabinoid system, especially the CB1 receptor in the amygdala, and of MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2), a protein involved in the control of transcription in the nucleus accumbens. Altogether, this work allowed us to highlight molecular mechanisms that are regulated by environmental manipulations and that could participate to the individual vulnerability to drugs of abuse.

Des études récentes ont montré le rôle clé de la ligne médiane ventrale du thalamus (noyaux Reuniens et Rhomboïde; ReRh) dans la persistance d’une mémoire spatiale chez le Rat qui nécessite un dialogue hippocampo-préfrontal pour une consolidation au niveau des systèmes. Etant donné que l’environnement enrichi (EE) favorise la récupération d’une mémoire de type déclarative après une lésion diencéphalique (thalamus antérieur) et augmente la plasticité neuronale, nous avons évalué son impact sur la consolidation/rappel d'une mémoire spatiale ancienne en piscine de Morris (25 jours post-acquisition) chez le rat après une lésion des noyaux ReRh. Pour cela, nous avons exposé les animaux pendant 40 jours à un environnement enrichi débutant 2 semaines après la lésion excitotoxique thalamique. En outre, l’expression du gène précoce, c-fos, a été cartographiée en immunohistochimie comme marqueur de l'activité neuronale dans l'hippocampe dorsal, le cortex préfrontal médian (mPFC), les noyaux intralaminaires du thalamus et l’amygdale. L’EE a permis la récupération des capacités de persistance d’une mémoire spatiale chez les rats lésés ReRh, accompagnée d’effets bénéfiques sur l'anxiété et l'habituation à un nouvel environnement. L’immunohistochimie de la protéine Fos a montré un recrutement plus élevé des neurones du mPFC associé à la récupération fonctionnelle chez les rats ReRh enrichis, alors que les rats ReRh élevés en condition standard ont présenté un défaut d’activation dans cette région associé à une altération des performances de mémoire. De plus, l’hyperactivité de l’amygdale induite par la lésion chez les rats ReRh standard à la fois en condition basale et après le rappel d’une mémoire a été significativement atténuée dans le groupe ReRh enrichi. Ainsi, nous avons suggéré que l'amygdale pourrait être impliquée dans les effets de la lésion ReRh sur la perte des capacités de rappel d’une mémoire ancienne, mais aussi dans la récupération fonctionnelle associée à la restauration de l’activité du mPFC au rappel de cette mémoire chez les rats lésés enrichis. / Recent studies have shown the key role of the ventral midline thalamus (Reuniens and Rhomboid nuclei; ReRh) in spatial memory persistence in rats, which requires a hippocampo- prefrontal dialogue for consolidation at the systems-level. As enriched environment (EE) promotes the recovery of declarative-like memories after diencephalic (anterior thalamus) lesion, and enhances neuronal plasticity, we tested its impact on the effects of the ReRh lesion upon the consolidation/retrieval of a remote spatial memory in a Morris water maze (i.e. 25 post-acquisition days). For this purpose, we exposed rats for 40 days to an enriched environment beginning 2 weeks after fiber-sparing excitotoxic thalamic lesions. In addition, the expression of the immediate early gene, c-fos, was mapped by immunohistochemistry as a marker of functional activity in the dorsal hippocampus, the median prefrontal cortex (mPFC), the intralaminar thalamic nuclei and the amygdala. Enriched housing allows the recovery of spatial memory persistence capacities in ReRh rats, with additional beneficial effects on anxiety and habituation to a novel environment. Immunohistochemistry of the Fos protein showed a higher recruitment of the mPFC, concomitant with memory capacities recovery in enriched ReRh rats, while in standard ReRh rats, Fos expression in the mPFC was significantly decreased together with the alteration of memory performance. The lesion-induced amygdala hyperactivity in basal and memory conditions was significantly attenuated in the ReRh enriched group. We suggested that amygdala might be involved in the effect of ReRh lesion on memory persistence, and also in the functional recovery associated with the restoration of the mPFC activity during remote memory retrieval in enriched ReRh rats.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder inducing cognitive dysfunction, in particular memory loss. The use of murine models of AD have highlighted alterations of the neural activity of hippocampal and cortical networks leading to alteration of brain oscillations and spontaneous epileptic activities. Interestingly, it has also been found in AD patients and AD mice that GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV) are dysfunctioning, inducing a decrease in gamma oscillations associated with cognitive deficit. Thus, we hypothesized that Tg2576 mice exhibit progressive alteration of PV interneurons, and their specific extracellular matrix (PNN). These would induce aberrant cerebral activity (hypersynchrony, alteration of gamma oscillations and their association with theta oscillations) sustaining cognitive deficits. This work demonstrates that Tg2576 mice exhibit an alteration of gamma power during a cognitive task. On the other hand, the specific activation of PV neurons allows the generation of gamma oscillation in our anesthetized mice, however we haven't been able to try enhancing gamma during a cognitive task. We have also observed a decrease in the number of hippocampal PV neurons and their PNN at an early age of pathology, which can be restored by a transient stay in an enriched environment. Finally, we demonstrate that Tg2576 mice exhibit epileptiform activities, particularly during paradoxical sleep (PS), as well as an alteration of gamma oscillations and their coupling with theta oscillations during PS, as early as 1.5 months of age. Thus, these results allow to better characterize the impact of AD on PV neurons and the oscillatory phenomena associated with their function.

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière. / At the end of the 19th century, Dr. Ramón y Cajal, a scientific pioneer, discovered that the nervous system was composed of individual cellular elements, later called neurons. He also noticed the complexity of this system and mentioned the impossibility of new neurons to be integrated into the adult nervous system. One of his famous quotes: “In adult centers the nerve paths are something fixed, ended, immutable. Everything may die, nothing may be regenerated” is representative of the prevalent dogma at the time (Ramón y Cajal 1928). Key studies conducted in the 1960-1970s suggested a different point of view. It was demonstrated that new neurons could be born during adulthood, but this discovery created an omnipresent skepticism in the scientific community. It took 30 years for the concept of adult neurogenesis to become widely accepted. This discovery, along with more advanced techniques, opened doors to potential therapeutic avenues for neurodegenerative diseases. Adult neural stem cells (NSCs) reside mainly in two niches in the brain: the subventricular zone of the lateral ventricles and the dentate gyrus of the hippocampus. Under normal conditions, neurogenesis level is relatively high in the SVZ whereas some steps are rate-limiting in the hippocampus. In contrast, the spinal cord is rather defined as a quiescent environment. One of the main questions that arose from these discoveries is: how do you activate adult NSCs in order to increase neurogenesis levels? In the hippocampus, environmental enrichment (including cognitive stimulation, exercise and social interactions) has been shown to promote hippocampal neurogenesis. The plasticity potential of this region is important as it could play a crucial role in rescuing learning and memory deficits. In the spinal cord, studies conducted in vitro demonstrated that ependymal cells found around the central canal have self-renewal and multipotency capacities (neurons, astrocytes, oligodendrocytes). Interestingly, it turns out that in vivo, following a spinal cord lesion, ependymal cells become activated, can self-replicate, but can only give rise to glia cell fate (astrocytes and oligodendrocytes). This new post-injury function shows that plasticity can still occur in a quiescent environment and could be exploited to develop endogenous spinal cord repair strategies. v As mentioned above, NSCs play important roles in normal brain function and neural repair following injury. However, little information is known about how a quiescent NSC becomes activated in order to perform these functions. The general objective of this project was to investigate the mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system. My specific aims were to address this question using adult mice in two complementary models: 1) activation of hippocampal NSCs by environmental enrichment, and 2) activation of spinal cord NSCs by injury-induced neuroinflammation. Moreover, 3) to gain new insights into the molecular mechanisms of these models, we will perform transcriptomics studies to open new lines of investigation. The first project is expected to provide us with new insights into the basic cellular and molecular mechanisms through which environmental enrichment modulates adult brain plasticity. We first evaluated the contribution of individual environmental enrichment components to hippocampal neurogenesis (Chapter II). Voluntary exercise promotes neurogenesis, whereas a social context increases neuronal activation. We then determined the effect of these components on behavioural performances and transcriptome using an eight-arm radial maze to assess spatial memory, novel object recognition, and RNA-Seq, respectively (Chapter III). Runners show stronger spatial short-term memory recall, whereas mice exposed to social interactions had a better cognitive flexibility to abandon old memory. Surprisingly, RNA-Seq analysis indicated clear differences in the expression of modified transcripts between low runners and high runners, as well as for social interacting mice (within the complex environment). The second project consists of discovering how ependymal cells acquire NSC properties in vitro or multipotentiality following lesions in vivo. A RNA-Seq analysis revealed that the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) acts as an upstream regulator of significant changes following spinal cord injury (Chapter IV). We therefore confirmed the presence of this cytokine after lesion and investigated its role on proliferation, differentiation, and survival of neurosphere-initiating cells from the spinal cord. Our results suggest that TGF-β1 regulates the acquisition and expression of stem cell properties of spinal cord-derived ependymal cells.