De nombreuses données suggèrent que l'activation/phosphorylation du facteur de transcription CREB (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) est nécessaire à la consolidation mnésique, notamment dans les tâches dépendantes de l’hippocampe (HPC). Au laboratoire, il a été récemment montré, dans deux paradigmes de conditionnement classique, que la consolidation des associations contexte-choc (HPC-dépendante) vs son-choc (amygdale-dépendante), est associée à l'établissement de cinétiques pCREB différentielles dans l’HPC (respectivement biphasique vs monophasique). Partant de ces données, nos travaux ont porté sur l'étude des cinétiques de la voie transcriptionnelle CREB-gènes précoces lors de la consolidation ou de la perturbation (vieillissement, extinction) d'une mémoire spatiale acquise en piscine de Morris. L’analyse des niveaux de pCREB au cours de l’entraînement met en évidence un recrutement différentiel des structures examinées selon la phase d’apprentissage, et nous a ainsi permis d’illustrer la théorie d’interaction des systèmes de mémoire. L’étude détaillée de la cinétique d’activation de CREB en fin d’apprentissage (lorsque la mémoire est bien consolidée) met en évidence des patrons d’activité pCREB qui varient selon la structure considérée (biphasique dans le CA1 vs monophasique ou inexistant dans les autres structures). La durée et l’amplitude de l’activation de CREB reflètent (1) le niveau d’implication de la structure cérébrale considérée dans le traitement des informations spatiales et (2) le degré de maîtrise de la tâche. L’analyse des patrons d’activation de CREB chez des souris âgées révèle que les déficits de mémoire spatiale dus au vieillissement sont associés à une altération sélective de la cinétique pCREB et à une diminution de la production de protéine Fos dans le CA1. Enfin, nous montrons que l’extinction de la mémoire spatiale induit des altérations spécifiques du patron d’activation de CREB dans le l’HPC (CA1) et l’amygdale selon que l’extinction est effectuée par retrait ou changements successifs de la position de la plate-forme. Dans leur ensemble, nos données mettent en lumière le rôle crucial de l’activation de la voie transcriptionnelle CREB dépendante dans l’aire CA1, dans une fenêtre temporelle extrêmement fine, pour le traitement des informations spatiales. / Accumulating evidence suggest that the activation/phosphorylation of CREB transcription factor (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) is necessary for memory consolidation in hippocampus (HPC)-dependant tasks. Recently, it has been shown that the consolidation of memory traces for contextual- (HPC-dependant) vs elemental- (amygdala-dependent) conditioning resulted in different pCREB patterns in the HPC (respectively biphasic vs monophasic). Based on these data, we studied, by immunohistochemistry and western-blots, the activation patterns of the CREB-early genes transcriptional route during consolidation and disturbance (aging, extinction) of a spatial memory acquired in the Morris water maze. Analysis of pCREB levels across training revealed differential recruitment of the structures considered as a function of the learning phase, and illustrated memory systems interaction. A detailed analysis of the kinetics of CREB activation at the end of training (when the memory is well consolidated) showed variable activation patterns within the different structures examined (biphasic in the CA1 vs monophasic or absent in other structures). The amplitude and duration of CREB phosphorylation reflected (1) the role of the structure examined in spatial information processing and (2) the degree of mastering of the task. The detailed analysis of CREB phosphorylation in aged mice revealed that aging-induced spatial memory deficits are associated to a selective alteration of pCREB pattern and Fos production in the CA1. Finally, we showed that extinction of spatial memory differentially affected the CREB phosphorylation pattern in the HPC (CA1) and the amygdala when extinction occurred either by moving or by retiring the platform. Together, our findings highlight the crucial role of the activation of the CREB dependant transcriptional route within a narrow window in the CA1 subfield for efficient spatial information processing.

La neurogenèse hippocampique adulte fait référence à la création de neurones durant la vie adulte dans le gyrus denté de l’hippocampe. Une décennie de recherche a démontré l’importance de cette neurogenèse chez l’adulte dans les processus de mémoire. En particulier, la neurogenèse adulte est nécessaire à l’apprentissage spatial et l’apprentissage spatial lui-même augmente la survie et accélère le développement d’une population de nouveaux neurones immatures. Cependant, l’implication de ces nouveaux neurones « sélectionnés » par l’apprentissage dans le devenir de la mémoire reste incertaine. En conséquence, le travail de cette thèse porte sur l’étude du rôle de ces nouveaux neurones dans les processus de mémoire spatiale à long terme résultants de l’apprentissage d’origine, comme la restitution et la reconsolidation de la mémoire. En effet depuis plus d’un siècle, on sait qu’un apprentissage n’induit pas immédiatement une mémoire stable. Les souvenirs sont tout d’abord fragiles, puis vont au fil du temps devenir stables et insensibles aux perturbations via un processus appelé «consolidation de la mémoire». Cependant ce processus n’est pas immuable ; les souvenirs établis peuvent à nouveau devenir labiles lorsqu'ils sont rappelés ou réactivés lors d’une restitution de la mémoire. Cette déstabilisation d’une mémoire consolidée nécessite alors un nouveau processus de stabilisation appelé « reconsolidation de la mémoire ». Depuis sa découverte, la reconsolidation a vivement intéressé le milieu de la recherche sur la mémoire et un nombre croissant d’études a cherché à comprendre les mécanismes sous-tendant cette reconsolidation, en particulier dans l'hippocampe. Étonnamment, le processus de reconsolidation n’a été que très peu envisagé dans le contexte de la neurogenèse hippocampique adulte.Nous avons tout d’abord mis au point un protocole de reconsolidation de la mémoire spatiale du rat dans le labyrinthe aquatique de Morris. Cela nous a permis de montrer que les néo-neurones nés avant l’apprentissage étaient activés lors de la reconsolidation de la mémoire spatiale, ce qui n’est pas le cas des neurones issus du développement précoce. Afin de pouvoir établir une relation de causalité entre néo-neurones et processus de reconsolidation, nous avons ensuite développé un outil basé sur la technique pharmacogénétique des DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) couplés à un rétrovirus. Cet outil permet de marquer les néo-neurones à leur naissance et de les manipuler (inhiber ou stimuler l’activation) plus tard, lors des processus de mémoire à long terme. Nous avons observé que les néo-neurones immatures modifiés par l’apprentissage étaient non seulement activés par la reconsolidation mais également nécessaire à celle-ci, à l’inverse des néo-neurones matures au moment de l’apprentissage. Nous avons enfin montré que stimuler l’activité des néo-neurones au moment de la restitution de la mémoire améliorait les performances des rats dans le labyrinthe aquatique.Ensemble, ces résultats de thèse soulignent le rôle critique de la neurogenèse hippocampique adulte dans la stabilisation de la mémoire spatiale à long terme. / Adult hippocampal neurogenesis refers to the creation of neurons during adult life in the dentate gyrus of the hippocampus. A decade of research has demonstrated the importance of this adult neurogenesis in memory processes. In particular, adult neurogenesis is necessary for spatial learning and spatial learning itself increases survival and accelerates the development of a population of new immature neurons. However, the involvement of these new modified / promoted / amplified / selected neurons by learning in the fate of memory remains unclear. The work of this thesis focuses on the study of the role of these new neurons in the long-term spatial memory processes resulting from the original learning, such as retrieval and reconsolidation.For more than a century, we know that learning does not immediately induce a stable memory. Memories are fragile at first and then become stable and insensitive to interferences over time, through a process called “memory consolidation". However this process is not immutable; the established memories can become labile again when they are reactivated during memory recall. This destabilization of a consolidated memory requires then a new stabilization process called "memory reconsolidation". Since its discovery, the reconsolidation process has strongly interested the memory research community and a growing number of studies have sought to understand the mechanisms underlying this reconsolidation, particularly in the hippocampus. Surprisingly, the process of reconsolidation has rarely been considered in the context of adult hippocampal neurogenesis.We first developed a protocol for memory reconsolidation of spatial memory in the Morris water maze in rats. This allowed us to show that new neurons born before learning were activated during reconsolidation of spatial memory, which is not the case of the neurons generated during the early development. In order to establish a causal relationship between new neurons and reconsolidation, we developed a tool based on the pharmacogenetic technique of DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) coupled with a retrovirus. This tool is used to tag new neurons at their birth and manipulate them (inhibit or stimulate their activation) later during long-term memory processes. We observed that the population of neurons that were immature at the time of learning are not only activated by but also necessary for reconsolidation, unlike new neurons that were mature at the time of learning. We have finally shown that stimulating the activity of new neurons during retrieval improves the performance of rats in the water maze.All together, these thesis results highlight the critical role of adult hippocampal neurogenesis in long-term spatial memory stabilization.

Ce travail de thèse avait pour objectif d’étudier le rôle de l’hippocampe (HPC) ventral et des noyaux reuniens (Re) et rhomboïde (Rh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Par l’utilisation d’approches complémentaires combinant l’imagerie cérébrale, la lésion excitotoxique, l’inactivation fonctionnelle réversible et des évaluations comportementales, nos résultats ont mis en évidence : (1) l’implication spécifique de l’HPC ventral uniquement dans le rappel d’informations spatiales ; (2) un rôle-clé des noyaux Re et Rh dans la persistance d’un souvenir spatial ; (3) l’implication des noyaux Re et Rh dans le labyrinthe du double-H, un nouveau test nécessitant d’une part, l’utilisation d’informations spatiales dépendant de l’intégrité de l’HPC dorsal, et d’autre part, une flexibilité comportementale, impliquant le cortex préfrontal médian. Ainsi, l’ensemble de ces résultats permet de proposer l’existence d’un circuit HPC-préfronto-thalamique impliqué dans divers aspects du traitement des informations spatiales. / The main objective of this thesis was to investigate the role of the ventral hippocampus (HPC) and the reuniens (Re) and rhomboid (Rh) thalamic nuclei in the cognitive processes underlying spatial memory in the Rat. If our results first confirmed, in the Morris water maze, the role of the dorsal HPC in the acquisition and retrieval of a spatial reference memory, we demonstrated the specific involvement of the ventral HPC only in the recall of spatial information. In addition, by using complementary approaches combining brain imaging, excitotoxic lesion and reversible functional inactivation, we were able to show for the first time a key role for the Re and Rh in the persistence of a spatial memory (25 days). Finally, the third set of experiments has highlighted the involvement of the Re and Rh in a mnemonic task performed in a new test, the double-H maze, which requires the use of spatial information depending on the integrity of the dorsal HPC, and a behavioral flexibility, involving the medial prefrontal cortex. Thus, taken together, these results suggest the involvement of a HPC-prefronto-thalamic network in various aspects of spatial information processing.

La protéine Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase (STEP) joue un rôle important dans la régulation de la force synaptique, notamment par sa capacité à s'opposer au renforcement synaptique et à encourager la dépression à long terme. Des niveaux anormaux de STEP peuvent altérer l'apprentissage et la mémoire et ont été impliqués dans une variété de troubles neuropsychiatriques tels que la maladie d'Alzheimer. Bien qu'il existe de nombreux substrats et régulateurs connus de STEP, la gamme complète des molécules capables d'intéragir avec STEP reste à découvrir. Dans cette étude, nous avons utilisé deux méthodes complémentaires afin de trouver de nouveaux intéracteurs de STEP: l'identification par proximité à la biotine (BioID) et la purification par affinité couplée à la spectrométrie de masse (AP-MS). Nous avons ensuite utilisé le protocole de la piscine de Morris chez le rat afin de déterminer l'effet d'un apprentissage spatial sur les niveaux de STEP61, STEP non phosphorylé, le récepteur 1 de la neuromédine U (NMUR1) et la neurologine-1 (NLGN-1) dans l'hippocampe des rats. Nous avons observé qu'un environnement naturel riche en indices distaux radicalement différents les uns des autres était plus propice à l'apprentissage spatial qu'un environnement plus uniforme avec uniquement des images disponibles pour être utilisées comme indices distaux. Nous avons également constaté que la protéine STEP61 totale, la STEP non-phosphorylé et la NMUR1 n'ont pas changé à la suite d'un apprentissage spatial, mais que la NLGN-1 change dans l'un des protocoles utilisés. Enfin, nous n'avons pas été en mesure d'induire des changements dans les niveaux de STEP grâce à l'utilisation de NMDA ou de DHPG pour induire une dépression à long-term dans des cultures hippocampiques dissociées. Des recherches supplémentaires seront nécessaires afin de déterminer la nature des nouvelles interactions découvertes, ainsi que la façon dont celles-ci sont affectées par un apprentissage spatial, et le rôle de la dépression à long terme ou de la potentialisation à long terme dans ces processus. / The Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase (STEP) plays an important role in the regulation of synaptic strength, namely through its ability to oppose synaptic strengthening and encourage long term depression. Abnormal levels of STEP can impair normal learning and memory, and have been implicated in a variety of neuropsychiatric disorders such as Alzheimer's Disease. Though there are many known substrates and regulators of STEP, the full range of STEP interactions remains to be discovered. In this study, we used Proximity-dependent Biotin Identification (BioID) and affinity-purified mass spectrometry (AP-MS) in order to identify novel interactors of STEP. We then used the Morris water maze (MWM) protocol in rats to determine the effect of a spatial learning event on STEP61, non-phosphorylated STEP, neuromedin U receptor 1 (NMUR1) and neurologin-1 (NLGN-1) levels in the hippocampus of rats. Throughout our experiments, we determined that a natural environment rich with dramatically different distal cues was more conducive to spatial learning than a more uniform environment with only images available to be used as distal cues. We found also that total STEP61, non-phosphorylated-STEP, and NMUR1 did not change as a result of a spatial learning event, but that NLGN-1 was increased in one of the protocols used. Finally, we were unable to induce changes in STEP levels through the use of NMDA or DHPG to induce long-term depression (LTD) in dissociated hippocampal cultures. Further research is required in order to determine the nature of the novel interactions discovered, as well as how these are impacted by a spatial learning event, and the role of LTD or long-term potentiation (LTP) in these processes.

La théorie standard de la consolidation postule que l’information est initialement encodée dans le réseau hippocampo-cortical, créant une trace mnésique au sein de l’hippocampe (HIP). Au cours du temps, la trace est transférée au cortex préfrontal médian (CPFm), et notamment au cortex cingulaire antérieur (CCA). À la suite de lésion des noyaux reuniens et rhomboide (ReRh), réciproquement connectés à l’HIP et au CPFm, le souvenir spatial se forme normalement mais ne persiste pas dans le temps. Ainsi, nous avons évalué l’impact de la lésion ReRh sur la plasticité structurale sous-tendant la persistance du souvenir spatial. Des rats lésés ReRh ont été entraînés en piscine de Morris et testés pour un rappel récent (5j) ou ancien (25j). La plasticité structurale a été évaluée par coloration de Golgi dans l’HIP et le CPFm. La lésion ReRh n'avait aucun effet sur l’apprentissage et le souvenir récent, mais a altéré celui du souvenir ancien. Dans le CA1 des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté aux deux délais (5 et 25j) post-acquisition comparé au niveau basal. Après la lésion, cette augmentation n’a pas persisté entre 5 et 25j. Dans le CCA des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté uniquement à 25j comparé au niveau de base, une modification non observée chez les rats lésés. Ainsi, à la lésion des noyaux ReRh perturbe la plasticité structurale sous-tendant le souvenir spatial ancien indiquant un rôle crucial de ces noyaux dans l’établissement d’un souvenir persistant. / The standard model of systemic consolidation posits that information is initially encoded in the hippocampo-neocortical network, the memory trace being first created in the sole hippocampus (HIP). Over time, the trace is progressively transferred to modules of the medial prefrontal cortex (mPFC), particularly to the anterior cingulate cortex (ACC). Following lesions of the thalamic reuniens and rhomboid nuclei (ReRh), which are reciprocally connected with both the Hipp and mPFC, a spatial memory forms normally but does not persist (Loureiro et al 2012). Therefore, we assessed the impact of ReRh lesions on structural plasticity underlying spatial memory persistence. Male Long-Evans rats subjected to NMDA lesions of the ReRh nuclei were trained in the Morris Water Maze and tested for retrieval of recent (5 days) or remote (25 days) memory. Structural plasticity was assessed on Golgi-stained material in the HIP and CPFm. ReRh lesions had no effect on learning and recent memory, but altered remote memory. In the HIP (CA1) of sham-operated rats, the spine number was increased at both 5 and 25 days post-acquisition vs baseline. After ReRh lesion, the increase did not persist from 5 to 25 days. In the mPFC (ACC) of sham-operated rats, the spine number was increased only at 25 days vs baseline, a modification not observed in ReRh lesioned rats. Thus, following lesion of ReRh nuclei, structural plasticity underlying remote spatial memory formation does not operate correctly in the mPFC and Hip, pointing to a crucial role of ReRh in memory persistence.

Ce travail de thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de l'hippocampe (HPC) ventral et des noyaux reuniens (Re) et rhomboïde (Rh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Par l'utilisation d'approches complémentaires combinant l'imagerie cérébrale, la lésion excitotoxique, l'inactivation fonctionnelle réversible et des évaluations comportementales, nos résultats ont mis en évidence : (1) l'implication spécifique de l'HPC ventral uniquement dans le rappel d'informations spatiales ; (2) un rôle-clé des noyaux Re et Rh dans la persistance d'un souvenir spatial ; (3) l'implication des noyaux Re et Rh dans le labyrinthe du double-H, un nouveau test nécessitant d'une part, l'utilisation d'informations spatiales dépendant de l'intégrité de l'HPC dorsal, et d'autre part, une flexibilité comportementale, impliquant le cortex préfrontal médian. Ainsi, l'ensemble de ces résultats permet de proposer l'existence d'un circuit HPC-préfronto-thalamique impliqué dans divers aspects du traitement des informations spatiales.

Cette thèse avait pour objectif d’étudier le rôle du circuit composé de l’hippocampe (Hip), du cortex préfrontal médian (mPFC) et des noyaux reuniens et rhomboïde (ReRh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Nous avons montré que les noyaux ReRh pourraient être impliqués dans la consolidation systémique, mécanisme nécessaire à la persistance des souvenirs et nécessitant un dialogue hippocampo-cortical. Nous avons mis en évidence que l’activité neuronale du mPFC durant le rappel d’une mémoire ancienne dépend des noyaux ReRh, ainsi que l’implication de ces noyaux dans une tâche de mémoire spatiale (dépendante de l’Hip) nécessitant une flexibilité comportementale (impliquant le mPFC). Enfin, nous avons montré un rôle du mPFC dans le rappel d’une mémoire spatiale récente. Ces résultats mettent en évidence l’importance de ce circuit hippocampo-cortico-thalamique dans le traitement et la persistance des informations spatiales chez le Rat. / This thesis aimed to investigate the role of a circuit encompassing the hippocampus (Hip), the medial prefrontal cortex (mPFC) and the reuniens and rhomboid nuclei (ReRh) of the thalamus in cognitive processes underlying spatial memory in rats. We first showed that ReRh nuclei may be involved in systemic consolidation, a mechanism necessary for memory persistence and requiring hippocampal-cortical interactions. We confirmed these findings in a second study showing that mPFC neuronal activity during recall of a remote spatial memory depends on ReRh thalamic nuclei. We also showed the involvement of the ReRh nuclei in a mnemonic task requiring the use of both spatial information (dependent on the Hip) and behavioral flexibility (involving the mPFC). Finally, we found a role of the mPFC in the recall of recent spatial memory. Taken together, these results highlight the importance of a hippocampo-cortico-thalamic circuit in the processing and persistence of spatial information in the Rat.

Des études récentes ont montré le rôle clé de la ligne médiane ventrale du thalamus (noyaux Reuniens et Rhomboïde; ReRh) dans la persistance d’une mémoire spatiale chez le Rat qui nécessite un dialogue hippocampo-préfrontal pour une consolidation au niveau des systèmes. Etant donné que l’environnement enrichi (EE) favorise la récupération d’une mémoire de type déclarative après une lésion diencéphalique (thalamus antérieur) et augmente la plasticité neuronale, nous avons évalué son impact sur la consolidation/rappel d'une mémoire spatiale ancienne en piscine de Morris (25 jours post-acquisition) chez le rat après une lésion des noyaux ReRh. Pour cela, nous avons exposé les animaux pendant 40 jours à un environnement enrichi débutant 2 semaines après la lésion excitotoxique thalamique. En outre, l’expression du gène précoce, c-fos, a été cartographiée en immunohistochimie comme marqueur de l'activité neuronale dans l'hippocampe dorsal, le cortex préfrontal médian (mPFC), les noyaux intralaminaires du thalamus et l’amygdale. L’EE a permis la récupération des capacités de persistance d’une mémoire spatiale chez les rats lésés ReRh, accompagnée d’effets bénéfiques sur l'anxiété et l'habituation à un nouvel environnement. L’immunohistochimie de la protéine Fos a montré un recrutement plus élevé des neurones du mPFC associé à la récupération fonctionnelle chez les rats ReRh enrichis, alors que les rats ReRh élevés en condition standard ont présenté un défaut d’activation dans cette région associé à une altération des performances de mémoire. De plus, l’hyperactivité de l’amygdale induite par la lésion chez les rats ReRh standard à la fois en condition basale et après le rappel d’une mémoire a été significativement atténuée dans le groupe ReRh enrichi. Ainsi, nous avons suggéré que l'amygdale pourrait être impliquée dans les effets de la lésion ReRh sur la perte des capacités de rappel d’une mémoire ancienne, mais aussi dans la récupération fonctionnelle associée à la restauration de l’activité du mPFC au rappel de cette mémoire chez les rats lésés enrichis. / Recent studies have shown the key role of the ventral midline thalamus (Reuniens and Rhomboid nuclei; ReRh) in spatial memory persistence in rats, which requires a hippocampo- prefrontal dialogue for consolidation at the systems-level. As enriched environment (EE) promotes the recovery of declarative-like memories after diencephalic (anterior thalamus) lesion, and enhances neuronal plasticity, we tested its impact on the effects of the ReRh lesion upon the consolidation/retrieval of a remote spatial memory in a Morris water maze (i.e. 25 post-acquisition days). For this purpose, we exposed rats for 40 days to an enriched environment beginning 2 weeks after fiber-sparing excitotoxic thalamic lesions. In addition, the expression of the immediate early gene, c-fos, was mapped by immunohistochemistry as a marker of functional activity in the dorsal hippocampus, the median prefrontal cortex (mPFC), the intralaminar thalamic nuclei and the amygdala. Enriched housing allows the recovery of spatial memory persistence capacities in ReRh rats, with additional beneficial effects on anxiety and habituation to a novel environment. Immunohistochemistry of the Fos protein showed a higher recruitment of the mPFC, concomitant with memory capacities recovery in enriched ReRh rats, while in standard ReRh rats, Fos expression in the mPFC was significantly decreased together with the alteration of memory performance. The lesion-induced amygdala hyperactivity in basal and memory conditions was significantly attenuated in the ReRh enriched group. We suggested that amygdala might be involved in the effect of ReRh lesion on memory persistence, and also in the functional recovery associated with the restoration of the mPFC activity during remote memory retrieval in enriched ReRh rats.

Les modifications post-traductionnelles des histones jouent un rôle majeur dans la régulation de l’expression de gènes impliqués dans la plasticité et la mémoire. Parmi ces modifications, l’acétylation des histones permet le maintien de la chromatine dans un état « permissif », accessible pour la transcription. Nos travaux visent à identifier le rôle joué par l’acétylation de deux histones, H3 et H4, dans la formation de différentes formes de mémoire mettant en jeu les systèmes hippocampique et striatal chez la souris. Nous avons également recherché si des perturbations d’acétylation des histones sont responsables des déficits mnésiques observés au cours du vieillissement. Nous avons utilisé deux types d’apprentissage en piscine de Morris permettant de dissocier la mémoire spatiale, impliquant principalement l’hippocampe et la mémoire procédurale/indicée, impliquant le striatum. Nos résultats mettent en lumière une régulation différentielle de l’acétylation des histones dans l’hippocampe et le striatum selon la nature de la tâche et l’âge des animaux. L’apprentissage spatial induit une augmentation de l’acétylation des histones sélectivement dans l’hippocampe (CA1 et gyrus denté) alors que la tâche indicée augmente l’acétylation des histones spécifiquement dans le striatum. Nous montrons également que des changements opposés de l’acétylation de H3 (augmentation) et de H4 (diminution) dans l’hippocampe pourraient contribuer aux déficits de mémoire spatiale observés chez les souris âgées. Lors d’un test de compétition en piscine de Morris, durant lequel les souris ont le choix entre les stratégies spatiale et indicée pour résoudre la tâche, l’injection intra-hippocampique de Trichostatine A (TSA), un inhibiteur des histones déacétylases, immédiatement après l’apprentissage, perturbe la fonction striatale et favorise l’utilisation préférentielle de la stratégie spatiale hippocampique. Cependant, cet effet de la TSA est absent chez les souris âgées dont la fonction hippocampique est altérée. Dans une dernière série d’expérience, l’analyse des effets d’une injection intra-hippocampique de TSA, après un apprentissage spatial, a permis de préciser les contributions respectives des histones H3/H4 et du facteur de transcription CREB dans les déficits mnésiques associés au vieillissement. Dans leur ensemble, nos travaux apportent des éléments importants concernant l’importance de l’acétylation des histones dans la modulation des interactions entre systèmes de mémoire hippocampique et striatal. / Post-translational modifications of histone proteins play a crucial role in regulating plasticity and memory-related gene expression. Among these modifications, histone acetylation leads to a relaxed or “opened” chromatin state, permissive for transcription. Our work aims to identify the role played by histone H3 and H4 acetylation in the formation of different forms of memory involving hippocampal and striatal systems in mice. We also examined whether alterations of histone acetylation are responsible for age-associated memory deficits. We used two versions of the Morris water maze learning task to dissociate a spatial form of memory that relies on the hippocampus and a procedural/cued memory supported by the striatum. Our results highlight a differential regulation of histone acetylation within the hippocampus and striatum depending on the nature of the task and age of animals. Spatial and cued learning elicited histone acetylation selectively in the hippocampus (CA1 region and dentate gyrus) and the striatum, respectively. Age-related spatial memory deficits were associated with opposite changes in H3 acetylation (increase) and H4 (decrease) selectively in the hippocampus. During a water maze competition task in which mice can choose between spatial and cue-guided strategies, intra-hippocampal injection of Trichostatin A (TSA), an histone deacetylase inhibitor, immediately post-acquisition, impaired striatal function and promoted the use of a hippocampus-based spatial strategy. However, this effect of TSA was absent in old mice in which hippocampal function is impaired. In a final series of experiments, analysis of the effects of intra-hippocampal TSA injection immediately after a spatial training helped to clarify the respective contributions of histone H3/H4 and the transcription factor CREB in spatial memory deficits associated with aging. Taken together, our work provides important information regarding the importance of histone acetylation in modulating interactions between hippocampal and striatal memory systems.

Le syndrome de Coffin Lowry est une forme syndromique rare de déficience intellectuelle liée au chromosome X. Ce syndrome est dû à des mutations du gène Rsk2 codant la protéine kinase RSK2 dans la voie de signalisation des MAPK/ERK. La caractérisation phénotypique du modèle murin Rsk2-KO a principalement mis en évidence un retard d’acquisition ainsi qu’un déficit de mémoire spatiale à long terme, suggérant une altération des fonctions hippocampiques. Nous avons montré que les souris Rsk2-KO présentent également des déficits dans une forme d’apprentissage et de mémoire mettant en jeu la fonction de séparation de patterns dépendante du gyrus denté. Plusieurs études montrent que la genèse de nouveaux neurones dans le gyrus denté chez l’adulte constitue une forme de plasticité jouant un rôle important dans l’apprentissage et la mémoire dépendante de l’hippocampe, en particulier dans les tâches spatiales et de séparation de patterns. En raison des déficits observés chez les souris Rsk2-KO, nous nous sommes intéressés à la neurogenèse adulte chez ce modèle murin. Aucune différence de prolifération, de survie ou de maturation n’a été observée dans le gyrus denté des souris Rsk2-KO à l’état basal, ni après une tâche de séparation de patterns. Cependant, nous avons observé un déficit de survie des nouvelles cellules chez les souris Rsk2-KO après apprentissage dans la piscine de Morris. La littérature montre que l’enrichissement environnemental a des effets bénéfiques sur les performances cognitives des rongeurs et est notamment capable d’augmenter la neurogenèse adulte hippocampique. Nous avons donc analysé les effets de l’enrichissement sur les performances comportementales et la neurogenèse adulte des souris Rsk2-KO. Nos résultats montrent qu’un protocole d’enrichissement environnemental de 3 heures par jours durant 24 jours est capable de compenser ou d’améliorer les performances des souris Rsk2-KO dans les tâches de mémoire spatiale et de séparation de patterns et aussi d’augmenter la neurogenèse hippocampique adulte. / The Coffin-Lowry Syndrome is a rare syndromic form of X-linked intellectual disability. This syndrome is caused by mutations of the Rsk2 gene that encodes a protein kinase, RSK2, in the MAPK/ERK signaling pathway. Characterization of the behavioural phenotype of Rsk2-KO mice mainly showed that they display delayed acquisition and long-term deficits in a spatial reference memory task, suggesting an alteration in hippocampal function. Here, we show that Rsk2-KO mice are also deficient in a learning and memory task that involves dentate gyrus-dependent pattern separation function. Several studies showed the formation of new neurons in the adult dentate gyrus by neurogenesis is a form of plasticity that plays a significant role in hippocampal-dependent learning and memory, in particular for spatial learning and memory and pattern separation. As these functions are altered in Rsk2-KO mice, we studied hippocampal adult neurogenesis in these mice. No difference in proliferation, survival and maturation of newborn neurons was found in the dentate gyrus of the mutant mice in basal conditions, nor after a pattern separation task. However, we found a deficit in the survival of newborn cells in Rsk2-KO mice submitted to spatial learning and memory in the Morris water maze task. According to several studies, environmental enrichment in rodents has beneficial effects on cognitive performance and is associated with an enhancement of adult hippocampal neurogenesis. Thus, we assessed the potential effect of environmental enrichment on spatial learning and memory performance and adult hippocampal neurogenesis in Rsk2-KO mice. Our results show that an environmental enrichment protocol of 3h per day during 24 days can rescue or ameliorate spatial learning and memory performance and pattern separation function in Rsk2-KO mice and increase adult hippocampal neurogenesis.