L'éminence ganglionnaire médiale (MGE) produit la grande majorité des interneurones GABAergiques corticaux synthétisant la parvalbumine. Les neuroblastes issus de la MGE migrent sur une longue distance avant d'atteindre leur destination finale. A ce jour, on ne sait pas s'il existe des mécanismes moléculaires les guidant vers des régions corticales données. Je montre que deux protéines apparentées aux cadhérines, cdhr23 et cdhr15, ont un rôle déterminant dans le développement d'interneurones du cortex auditif et de manière spécifique. Chez la souris et le macaque, ces deux protéines sont co-synthétisées par des neuroblastes issus de la MGE pendant leur migration. Chez les souris déficientes pour Cdhr23 ou Cdhr15, les neuroblastes synthétisant cdhr15 ou cdhr23 s'accumulent dans le télencéphale basal, ne parviennent pas à pénétrer dans le néocortex et présentent in vitro des défauts de polarité cellulaire. Cdhr15 intervient dans la survie des précurseurs d'interneurones à parvalbumine pendant la première semaine postnatale. Les souris mutantes pour Cdhr23 ou Cdhr15 présentent à trois semaines un nombre réduit d'interneurones à parvalbumine dans leur cortex auditif mais pas dans les cortex avoisinants. Cette diminution est associée à une disposition aux crises audiogènes. Mes résultats indiquent que des précurseurs d'interneurones du cortex auditif sont équipés de protéines d'adhérence déterminantes pour leur migration et leur intégration dans le cortex auditif. Ils suggèrent l'existence d'un possible mécanisme moléculaire général fondé sur un " code d'adhérence " qui déterminerait les neuroblastes GABAergiques dès leur naissance à intégrer une aire corticale donnée. / The medial ganglionic eminence (MGE) gives rise to the majority of cortical GABAergic interneurons that synthetize parvalbumin. Neuroblasts born in the MGE undergo a long distance migration before reaching their final target. Up to now, it is unknown whether any molecular mechanism guides them to specific cortical regions. I show that two cadherin-related proteins, cdhr23 and cdhr15, have a critical role in the development of interneurons of the auditory cortex, specifically. In mice and macaque, the two proteins are co-synthetized in neuroblasts from the MGE during their migration. In mouse mutants for Cdhr23 or Cdhr15, neuroblasts synthetizing cdhr15 or cdhr23 accumulate in the basal telencephalon, fail to enter the neocortex and present in vitro cell polarity defects. Cdhr15 is involved in the survival of parvalbumin interneuron precursors during the first postnatal week. Mutant mice for Cdhr23 and Cdhr15 show at three weeks a reduced number of parvalbumin interneurons in the mouse auditory cortex but not the neighbouring ones. This decrease is associated with a susceptibility to audiogenic seizures. My results reveal that interneuron precursors of the auditory cortex are endowed by specific adhesion proteins critically involved in their migration and integration in the auditory cortex. They suggest a possible general molecular mechanism based on an "adhesion code” that would determine GABAergic neuroblasts from their birth to a specific cortical region.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder inducing cognitive dysfunction, in particular memory loss. The use of murine models of AD have highlighted alterations of the neural activity of hippocampal and cortical networks leading to alteration of brain oscillations and spontaneous epileptic activities. Interestingly, it has also been found in AD patients and AD mice that GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV) are dysfunctioning, inducing a decrease in gamma oscillations associated with cognitive deficit. Thus, we hypothesized that Tg2576 mice exhibit progressive alteration of PV interneurons, and their specific extracellular matrix (PNN). These would induce aberrant cerebral activity (hypersynchrony, alteration of gamma oscillations and their association with theta oscillations) sustaining cognitive deficits. This work demonstrates that Tg2576 mice exhibit an alteration of gamma power during a cognitive task. On the other hand, the specific activation of PV neurons allows the generation of gamma oscillation in our anesthetized mice, however we haven't been able to try enhancing gamma during a cognitive task. We have also observed a decrease in the number of hippocampal PV neurons and their PNN at an early age of pathology, which can be restored by a transient stay in an enriched environment. Finally, we demonstrate that Tg2576 mice exhibit epileptiform activities, particularly during paradoxical sleep (PS), as well as an alteration of gamma oscillations and their coupling with theta oscillations during PS, as early as 1.5 months of age. Thus, these results allow to better characterize the impact of AD on PV neurons and the oscillatory phenomena associated with their function.

Le gène SYNGAP1 code pour la protéine Synaptic Ras GTPase-Activating protein 1 et est essentiel pour le développement normal de la fonction synaptique et de la cognition. Les mutations dans le gène SYNGAP1 qui provoquent la perte d'une seule copie du gène (haplo-insuffisance) sont associées à un handicap intellectuel, comorbide avec un trouble du spectre autistique et l'épilepsie. Les individus présentant des mutations SYNGAP1 montrent un large éventail de caractéristiques phénotypiques telles que l'encéphalopathie épileptique, des déficits moteurs, des déficits sensoriels et d'autres anomalies comportementales et cognitives. De manière intéressante, les modèles de souris transgéniques Syngap1 haplo-insuffisantes reproduisent les déficits comportementaux et cognitifs observés chez les individus SYNGAP1. Plusieurs études se sont concentrées sur le rôle de Syngap1 dans les synapses glutamatergiques, révélant qu'il est un régulateur négatif de Ras, impliqué dans le trafic des récepteurs AMPA au niveau de la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Syngap1 est fortement impliqué dans la maturation des épines dendritiques et dans la régulation de la plasticité synaptique et de l'homéostasie neuronale. Toutefois, le rôle de Syngap1 dans les neurones GABAergiques est moins bien exploré. Les interneurones GABAergiques forment une population hétérogène, les sous-types dominants étant les interneurones exprimant la Parvalbumine (PV) et la Somatostatine (SST) dérivés de l'éminence ganglionnaire médiane (MGE). Des études récentes ont révélé le rôle multifacette de Syngap1 dans les interneurones GABAergiques, notamment son implication dans la migration des interneurones, le branchement axonal des cellules PV et la régulation des synapses inhibitrices sur les somas postsynaptiques. Cependant, si et comment Syngap1 affecte les types cellulaires spécifiques d’interneurones dérivés de MGE tels que les interneurones PV et/ou SST n’est pas connu, et cela est exploré dans ma thèse. De plus, nous avons exploré si et comment l'haplo-insuffisance de Syngap1 induite pré- ou post-natalement spécifiquement dans les sous-types d'interneurones PV et SST contribue aux modalités comportementales, cognitives et sensorielles chez les souris adultes. Des stratégies génétiques ont été utilisées pour induire l'haplo-insuffisance de Syngap1, 1. pré-natalement dans les cellules PV et SST en utilisant la lignée de souris Nkx2.1_Cre, 2. pré-natalement dans les cellules SST en utilisant la ligne de souris SST_Cre et 3. post-natalement dans les cellules PV en utilisant la lignée de souris PV_Cre. Nous avons constaté que la réduction de Syngap1 pré-natalement dans les cellules PV et SST (en utilisant le promoteur Nkx2.1 pour cibler les interneurones dérivés de MGE) influence le traitement sensoriel auditif, en augmentant notamment les oscillations gamma de base, en affectant l'entraînement auditif et en échouant à s'habituer aux sons répétitifs. De plus, ces souris présentent des déficits de comportement social et une flexibilité cognitive altérée dans le comportement d'extinction de la peur. De telles altérations du traitement sensoriel, ainsi que des déficits comportementaux et cognitifs, n'ont pas été observés observés lorsque Syngap1 a été supprimé dans les cellules SST prénatales (en utilisant le promoteur SST). La suppression postnatale de Syngap1 dans les cellules PV montre quant à elle une habituation auditive accrue. Cependant, ces souris transgéniques ne présentent aucun déficit de comportement social ou d'extinction de la peur. Ces résultats suggèrent que les cellules PV pré- et/ou péri-natales sont particulièrement vulnérables à l'haplo-insuffisance de Syngap1 pendant une fenêtre temporelle sensible précoce lors du développement cérébral chez la souris. Alors que des modèles de souris conditionnelles spécifiques aident à comprendre la fonction biologique fondamentale de Syngap1, ils n'englobent pas la complexité du trouble génétique causé par SYNGAP1-ID. Nous avons donc étendu notre étude pour comprendre si les cellules PV sont altérées dans un modèle murin d'haplo-insuffisance germinale de Syngap1. En raison de leur innervation unique du soma et des dendrites proximales de leurs cibles postsynaptiques, les cellules PV influencent fortement l'activité du réseau et sont impliquées dans des fonctions cognitives supérieures telles que l'attention sélective, la mémoire de travail et la flexibilité cognitive, en particulier dans le cortex préfrontal (PFC). Nous avons étudié la connectivité synaptique des cellules PV et avons constaté qu'elles reçoivent des entrées excitatrices réduites dans les cortex préfrontal et auditif adultes. En parallèle, nous avons montré une connectivité réduite des cellules PV sur les cellules excitatrices avec moins de recrutement dans le PFC des souris adultes. Les souris transgéniques germinales présentent également des déficits de flexibilité cognitive (comme dans le comportement d'extinction de la peur) et dans l'apprentissage de la peur contextuelle. Ces résultats suggèrent un déséquilibre global entre l'excitation et l'inhibition dû à des altérations dans la connectivité des cellules PV. Nos études explorent donc le rôle de Syngap1 dans des lignées transgéniques haplo-insuffisantes conditionnelles et germinales en se concentrant sur des types cellulaires GABAergiques distincts (cellules PV et/ou SST), et montrent que les déficits des cellules PV, pendant une fenêtre de développement précoce, sont un facteur prédominant contribuant à la physiopathologie sous-jacente des mutations de Syngap1. Une meilleure compréhension du rôle de Syngap1 dans différents types cellulaires et stades de développement aidera à concevoir des stratégies d'intervention thérapeutique optimales. / SYNGAP1 gene encodes for the Synaptic Ras GTPase-Activating protein 1, and is critical for the normal development of synaptic function and cognition. Mutations in SYNGAP1 gene that cause loss of single copy of the gene (haploinsufficiency) are associated with intellectual disability, comorbid with autism spectrum disorder and epilepsy. Individuals with SYNGAP1 mutations show a broad spectrum of phenotypic features such as epileptic encephalopathy, motor deficits, sensory deficits and other behavioral and cognitive abnormalities. Interestingly, transgenic Syngap1 haploinsufficient mouse models phenocopy the behavioral and cognitive deficits as in SYNGAP1 individuals. Several studies have focused on the role of Syngap1 in glutamatergic synapses and revealed it to be a negative regulator of Ras, involved in the trafficking of AMPA receptors at the postsynaptic membrane of excitatory neurons. Syngap1 is strongly implicated in dendritic spine maturation and in regulating synaptic plasticity and neuronal homeostasis. The role of Syngap1 in GABAergic neurons however is less well explored. GABAergic interneurons form a heterogenous population, the dominant subtypes being the Parvalbumin (PV) and Somatostatin (SST) expressing interneurons derived from Medial Ganglionic Eminence (MGE). Recent studies have divulged the multi-faceted role of Syngap1 in GABAergic interneurons such as its involvement with interneuron migration, PV cell axonal branching, and regulation of inhibitory synapses onto postsynaptic somata. However, whether and how Syngap1 affects specific MGE-derived interneuron cell types such as PV and/or SST interneurons is unknown and explored in my thesis. Further, we explored whether and how Syngap1 haploinsufficiency induced either pre- or postnatally specifically in PV and SST interneuron subtypes, contributes to behavioral, cognitive and sensory related modalities in adult mice. Genetic strategies were used to induce Syngap1 haploinsufficiency, 1. prenatally in PV and SST cells using the Nkx2.1_Cre driver line, 2. prenatally in SST cells using SST_Cre driver line and 3. postnatally in PV cells using the PV_Cre driver line. We found that reduction of Syngap1 prenatally in both PV and SST cells (using the Nkx2.1 promoter to target MGE-derived interneurons) influences auditory sensory processing, in particular increasing the baseline gamma oscillations, affecting auditory entrainment and failing to habituate to repetitive sounds. In addition, these mice show deficits in social behavior and impaired cognitive flexibility in fear extinction behavior. Such sensory processing alterations, as well as behavioral and cognitive deficits were not observed when Syngap1 was deleted in prenatal SST cells (using the SST promoter). Postnatal deletion of Syngap1 in PV cells in turn showed increased auditory habituation, however these transgenic mice show no deficits in either social or fear extinction behavior. These results suggest that pre- and/or perinatal PV cells are particularly vulnerable to Syngap1 haploinsufficiency at an early sensitive time window during mouse brain development. While specific conditional mouse models help in understanding the fundamental biological function of the Syngap1, they do not encompass the complexity of the genetic disorder caused in SYNGAP1-ID. We therefore extended our study to understand whether PV cells are altered in a mouse model of germline Syngap1 haploinsufficiency. Due to their unique innervation of the soma and proximal dendrites of their postsynaptic targets, PV cells strongly influence network activity and are involved in higher cognitive functions such as selective attention, working memory and cognitive flexibility particularly in the prefrontal cortex (PFC). We investigated PV cell synaptic connectivity and found that they receive reduced excitatory inputs in the adult prefrontal and auditory cortex. In parallel, we showed reduced PV connectivity onto excitatory cells with less recruitment in the PFC of adult mice. The germline transgenic mice also showed deficits in cognitive flexibility (such as in fear extinction behavior) and cued contextual fear conditioning. These results suggest an overall E/I imbalance due to alterations in PV cell connectivity. Our studies therefore explore the role of Syngap1 in both conditional and germline haploinsufficient transgenic lines focusing on distinct GABAergic cell types (PV and/or SST cells), and shows that PV cell deficits, during an early developmental window, is a predominant contributing factor to the pathophysiology underlying Syngap1 mutations. A better understanding of the role of Syngap1 in different cell types and developmental stages will help in designing optimal therapeutic intervention strategies.