La prise répétée de cocaïne entraine la mise en place d’une addiction durable. Cette maladie neuropsychiatrique est un problème de santé public majeur en France et dans le monde. Les effets aigus de la cocaïne sont maintenant bien connus mais il est encore difficile d’établir un consensus des conséquences d’une administration répétée de ce psychostimulant au niveau central. En effet, les résultats rapportés dans la littérature actuelle présentent de nombreuses disparités. Nous pensons que cela pourrait être dû aux différences de protocole d’administration utilisés par chaque laboratoire. Nous émettons l’hypothèse que si à l’heure actuelle il n’existe pas de traitement efficace pour traiter les cocaïnomanes, c’est que les thérapies ne prennent pas en compte les différentes modifications neurobiologiques induites par les différents profils de consommation. Afin de tester cette hypothèse, nous avons comparé deux profils d’administration différents de cocaïne chez le rat. Nous nous sommes intéressés aux conséquences comportementales, neurochimiques et cellulaires après un sevrage court et un sevrage long. Nous avons mis en évidence que les adaptations comportementales (activité locomotrice et exploratoire), neurochimiques (dopamine extracellulaire) et cellulaires (récepteurs dopaminergiques) basales et en réponse à une dose de rappel, sont différentes selon le profil d’administration de cocaïne. Nous avons également mis en évidence une anticipation neurochimique dopaminergique et locomotrice, exactement à l’heure habituelle d’injection et qui varie selon le profil d’administration. Dans un deuxième temps, nous avons montré que le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), qui est une neurotrophine du système catécholaminergique, varie à la fois au niveau central et au niveau périphérique, de façon spécifique pour chaque profil d’administration de cocaïne. L’utilisation en clinique de ce biomarqueur périphérique (BDNF), permettrait d’évaluer les variations neurobiologiques centrales chez les patients cocaïnomanes et d’établir un traitement thérapeutique approprié à leur profil de consommation. L’ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse, ont permis de montrer que le profil d’administration a une grande importance sur les conséquences neurobiologiques de la cocaïne / Pas de résumé en anglais

De nombreux individus consomment une, ou plusieurs, substances psychoactives au cours de leur vie. Alors que la majorité des consommateurs maintient une utilisation épisodique et contrôlée, certains perdent le contrôle sur l’usage de la substance ; symptôme majeur d’une addiction. Comprendre les mécanismes psychobiologiques, qui sous-tendent cette vulnérabilité à passer d’un usage contrôlé à un usage compulsif, constituerait une étape décisive dans la compréhension de la pathologie et l’identification de cibles thérapeutiques pertinentes. En effet, malgré un intense effort de recherche au cours des 40 dernières années, les thérapies disponibles se révèlent d’une efficacité limitée. Il faut probablement en chercher la cause dans la complexité de la pathologie, mais aussi dans l’inadéquation des préparations expérimentales à la définition clinique de l'addiction. Dans ce contexte, une étape décisive a été franchie il y a 5 ans lorsque des chercheurs de notre équipe ont développé le premier modèle pluri-symptomatique d’addiction à la cocaïne chez le rat. Grâce à ce modèle, il est possible d’identifier des animaux qui développent un comportement similaire à l’addiction, alors que d’autres maintiennent un usage contrôlé, et ce, malgré une consommation préalable de drogue équivalente. S'appuyant sur ce modèle d'addiction chez le rat, le but de nos travaux de thèse était d’identifier des différences neurobiologiques entre usagers addicts et non-addicts et d’aborder les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la transition vers l’addiction. Pour ce second point, nous avons considéré les différences majeures identifiées et étudié leur évolution de l’usage précoce de cocaïne (avant l'addiction) à l'usage tardif (après développement de l’addiction) en fonction des sujets (addicts versus non-addicts). Nous avons utilisé une approche multidisciplinaire associant les principales méthodes des neurosciences comportementales, moléculaires et des systèmes. Nous avons comparé addicts et non-addicts au moyen d’une stratégie ciblée et d’une stratégie non ciblée. La stratégie non ciblée a consisté à évaluer l'expression des gènes à grande échelle, dans des structures cérébrales clés, au moyen d’une technique de gene profiling (environ 28 000 gènes testés simultanément). L'approche ciblée a consisté à analyser des facteurs connus pour être modifiés par l'usage ou l’administration chronique de cocaïne. Nous nous sommes concentrés sur une structure majeure, le noyau accumbens, et avons étudié : i. l'expression de gènes cibles au moyen de la qPCR, ii. plusieurs formes de plasticité synaptique à l'aide de l’électrophysiologie in vitro, iii. l'activité des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (VTA) (projetant vers le noyau accumbens) au moyen de l’électrophysiologie in vivo, iv. la libération de dopamine dans le noyau accumbens au moyen de la microdialyse in vivo. Nous avons montré que les rats addicts et non-addicts s'adaptent très différemment à la cocaïne. Les usagers non-addicts paraissent en mesure de contrecarrer les changements neurobiologiques précoces provoqués par la cocaïne, tandis que les addicts ne le sont pas. Ils présentent des réponses neurobiologiques similaires à celles d'animaux naïfs vis-à-vis de la cocaïne ou d'animaux ayant été exposés à la drogue sur une très courte période. En résumé, les données obtenues au cours de ce travail de thèse modifient drastiquement la perception commune de la psychopathologie de l’addiction. L'addiction résulterait moins de modifications produites par la drogue (comme on le pense depuis 40 ans) que de l'incapacité à lutter contre ces modifications. / Numerous individuals consume one, or several, psychoactive substances during their lifetime. Although most consumers make only occasional and controlled use of a substance, some lose control of their use, which constitutes a major symptom of addiction. Understanding the psychobiological mechanisms which underlie this vulnerability to the transition from controlled drug use to addiction would constitute a decisive step forward in our understanding of the pathology and in our identification of the relevant therapeutic targets. Indeed despite intense research efforts during the last 40 years, the therapies available are of limited efficacy. This is probably related to the complexity of the pathology, as well as to the unsuitability of experimental preparations to the clinical definition of addiction. In such a context, there was a significant breakthrough 5 years ago when our research team developed the first pluri-symptomatic model of cocaine addiction in the rat. Thanks to this model it is possible to single out animals that develop an addiction-like behavior from others that, despite equivalent prior drug consumption, keep their use under control. The aim of our doctoral research, based on this rat addiction model, was to identify the neurobiological differences between addicted and non-addicted users, and then to start investigating neurobiological mechanisms that could underly transition to addiction. For this latter point we considered the major differences identified between addicts and non-addicts, and we studied their evolution from early (before addiction) to late cocaine use (after addiction development). We used a multidisciplinary approach associating behavioral, molecular and systems neuroscience. We compared addicts and non-addicts by means of a targeted strategy and a non-targeted strategy. The non-targeted strategy consisted in evaluating large-scale gene expression by means of a gene–profiling technique (approximately 28,000 genes tested simultaneously). The targeted approach consisted in analysing factors known to be modified by the use or chronic administration of cocaine. Concentrating on one main structure, the nucleus accumbens, we studied: (i) the expression of targeted genes by means of qPCR; (ii) several forms of synaptic plasticity using in vitro electrophysiology; (iii) the activity of the dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) (projecting towards the nucleus accumbens) using in vivo electrophysiology; (iv) the liberation of dopamine in the nucleus accumbens by means of in vivo microdialysis. We showed that addict and non-addict rats adapt to cocaine in very different ways. Non-addict users seem able to counteract the early neurobiological changes triggered by cocaine, while addict users are not. Addict users present neurobiological responses to cocaine that are similar to those of naive animals or of animals having been exposed to the drug for a very short period. In conclusion, the data obtained during this PhD work radically modify the general perception of the psychopathology of addiction. Addiction would be less due to modifications produced by the drug (as thought for the last 40 years) than to the inability to fight against those modifications.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Made available in DSpace on 2016-04-25T20:21:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ricardo Barbosa Morais.pdf: 2217506 bytes, checksum: 42dfb2afb5e35c9eadffdd32c9016771 (MD5) Previous issue date: 2014-03-18 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / La thèse parle de l histoire de la cocaïne dans la ville de Benjamin Constant (Brésil, État de l Amazonas) ; il y est question de la manifestation du pouvoir écologique qui est en rapport avec la politique de la cocaïne et aussi celles de la discipline et de la biopolotique. Les trois modalités de pouvoir sont attachés les uns aux autres dans le quadre d une politique planetaire des ressources naturelles, appellée gouvernementalité de l Amazonie. Celle-ci représente un nouveau sujet historique sous la forme d un pouvoir global, agissant surtout dans la dimention planetaire de la politique avec la prétention de controler et regulamenter l humannité mediant la raison écologique. Cette raison, elle s est été constituée au cours des processus d extension et d occupation des économies du cautchouc, du bois et de la cocaïne. Associées aux formes globale et locaux, ces régimes ont dessiné une politique mondiale de l environnement, conduite par des brésiliens, des colombiens et péruviens, parmi d autres, desquels les actes ont impact sur les villes de Benjamin Constant et Tabatinga, au Brésil, et Leticia, en Colombie. Ces villes sont vues comme dispositifs de l État ayant pour fonction de donner à l exploitation de la Coca un caractére institutionel. Avec le trafique, on fait les exchanges de l Amazonie au marché international de drogues. Sur les territoires Solimoes-Maranon, Içá-Putumaio, Japura-Caqueta et, au plus recent, le Val du Javari et le territoire de Loretto, les plantations de Coca avance vers l Amazonie brésilienne. À cause de cela, les huttes de farine du manioc se sont tournées en laboratoire de pate de cocaïne. En contrepartie, les taux de criminalité associées au trafique sont plus baisses que celles de la violence contre les femmes, dans la région, et aussi moindre que celles des cambriolages et des vols et mêmes celles des attaques à main levée. À propos des tendances de la criminalité, tout mène à croire que depuis des années 1980 le plus marqué parmi des périodes aux années 2003-2013, il est en train d avoir une espèce de banalisation de l usage de la cocaïne, ce que n explique plus la dépendance chimique, crée, au passé, par le pouvoir des disciplines et des biopolotiques. La banalisation de la cocaïne est corrélatif au désenchantement du monde, de l appareil policier-pénal et de la législation de la drogue / A presente tese trata da manifestação do poder na história da cocaína na cidade de Benjamin Constant, marca pela manifestação do poder ecológico relacionado à política da matéria-prima da cocaína, em conjunto com a política da disciplina e da biopolítica. Os três tipos de poder estão correlacionados em torno de uma política planetária dos recursos da Amazônia, chamada de governamentalidade da natureza, que representa um novo sujeito histórico na forma de um poder global, com predominância para a política planetária com pretensões de controlar e regular a humanidade através da racionalidade ecológica, constituída no processo de expansão e ocupação da economia da borracha, da madeira e da cocaína, correlacionada com as formas do global e com as formas do local, formatou-se em uma política ambiental mundial, através da presença do que podemos chamar de brasileiros, colombianos e peruanos entre outros, com incidência para a realidade da cidade de Benjamim Constant e com os fluxos com Letícia e Tabatinga. A institucionalização dessas cidades pelo dispositivo do Estado é correlata à institucionalização do extrativismo de coca cujo tráfico faz o intercâmbio entre a cocaína amazônica e o mercado internacional das drogas. O território Solimões-Marañon, Içá-Putumaio e o Japurá-Caquetá, mais recente o Vale do Javari e o território de Loreto a plantação da coca avança em direção da Amazônia brasileira, transformando casas de farinha em laboratório de pasta de cocaína, em contra partida, o índice do crime de tráfico de cocaína local está abaixo da violência contra a mulher, abaixo da soma dos roubos e dos furtos e perdendo forças para o assalto à mão-armada, tendência da criminalidade recente, pelo que tudo indica dos anos 80, período áureo, aos anos 2009-2013 está havendo uma banalização da cocaína, que não responde pela dependência química, outrora criada pelo poder das disciplinas e das biopolíticas. A banalização da cocaína é um correlato do desencantamento do mundo do aparelho policial-penal e da legislação dos tóxicos

Made available in DSpace on 2016-04-26T14:54:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ricardo Barbosa Morais.pdf: 2217506 bytes, checksum: 42dfb2afb5e35c9eadffdd32c9016771 (MD5) Previous issue date: 2014-03-18 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / La thèse parle de l histoire de la cocaïne dans la ville de Benjamin Constant (Brésil, État de l Amazonas) ; il y est question de la manifestation du pouvoir écologique qui est en rapport avec la politique de la cocaïne et aussi celles de la discipline et de la biopolotique. Les trois modalités de pouvoir sont attachés les uns aux autres dans le quadre d une politique planetaire des ressources naturelles, appellée gouvernementalité de l Amazonie. Celle-ci représente un nouveau sujet historique sous la forme d un pouvoir global, agissant surtout dans la dimention planetaire de la politique avec la prétention de controler et regulamenter l humannité mediant la raison écologique. Cette raison, elle s est été constituée au cours des processus d extension et d occupation des économies du cautchouc, du bois et de la cocaïne. Associées aux formes globale et locaux, ces régimes ont dessiné une politique mondiale de l environnement, conduite par des brésiliens, des colombiens et péruviens, parmi d autres, desquels les actes ont impact sur les villes de Benjamin Constant et Tabatinga, au Brésil, et Leticia, en Colombie. Ces villes sont vues comme dispositifs de l État ayant pour fonction de donner à l exploitation de la Coca un caractére institutionel. Avec le trafique, on fait les exchanges de l Amazonie au marché international de drogues. Sur les territoires Solimoes-Maranon, Içá-Putumaio, Japura-Caqueta et, au plus recent, le Val du Javari et le territoire de Loretto, les plantations de Coca avance vers l Amazonie brésilienne. À cause de cela, les huttes de farine du manioc se sont tournées en laboratoire de pate de cocaïne. En contrepartie, les taux de criminalité associées au trafique sont plus baisses que celles de la violence contre les femmes, dans la région, et aussi moindre que celles des cambriolages et des vols et mêmes celles des attaques à main levée. À propos des tendances de la criminalité, tout mène à croire que depuis des années 1980 le plus marqué parmi des périodes aux années 2003-2013, il est en train d avoir une espèce de banalisation de l usage de la cocaïne, ce que n explique plus la dépendance chimique, crée, au passé, par le pouvoir des disciplines et des biopolotiques. La banalisation de la cocaïne est corrélatif au désenchantement du monde, de l appareil policier-pénal et de la législation de la drogue / A presente tese trata da manifestação do poder na história da cocaína na cidade de Benjamin Constant, marca pela manifestação do poder ecológico relacionado à política da matéria-prima da cocaína, em conjunto com a política da disciplina e da biopolítica. Os três tipos de poder estão correlacionados em torno de uma política planetária dos recursos da Amazônia, chamada de governamentalidade da natureza, que representa um novo sujeito histórico na forma de um poder global, com predominância para a política planetária com pretensões de controlar e regular a humanidade através da racionalidade ecológica, constituída no processo de expansão e ocupação da economia da borracha, da madeira e da cocaína, correlacionada com as formas do global e com as formas do local, formatou-se em uma política ambiental mundial, através da presença do que podemos chamar de brasileiros, colombianos e peruanos entre outros, com incidência para a realidade da cidade de Benjamim Constant e com os fluxos com Letícia e Tabatinga. A institucionalização dessas cidades pelo dispositivo do Estado é correlata à institucionalização do extrativismo de coca cujo tráfico faz o intercâmbio entre a cocaína amazônica e o mercado internacional das drogas. O território Solimões-Marañon, Içá-Putumaio e o Japurá-Caquetá, mais recente o Vale do Javari e o território de Loreto a plantação da coca avança em direção da Amazônia brasileira, transformando casas de farinha em laboratório de pasta de cocaína, em contra partida, o índice do crime de tráfico de cocaína local está abaixo da violência contra a mulher, abaixo da soma dos roubos e dos furtos e perdendo forças para o assalto à mão-armada, tendência da criminalidade recente, pelo que tudo indica dos anos 80, período áureo, aos anos 2009-2013 está havendo uma banalização da cocaína, que não responde pela dependência química, outrora criada pelo poder das disciplinas e das biopolíticas. A banalização da cocaína é um correlato do desencantamento do mundo do aparelho policial-penal e da legislação dos tóxicos

Problématique: Chaque année, plus de 18 millions de personnes mondialement consomment de la cocaïne. De ces consommateurs, 16% développeront un trouble de l'usage de la cocaïne (TUC). Le TUC est associé à des problèmes physiques, sociaux et psychologiques, représentant un problème majeur de santé publique. Chez les individus ayant un TUC, la consommation excessive et répétée de cocaïne induit un stress oxydatif favorisant une réponse inflammatoire systémique et une neuroinflammation. Le cannabidiol (CBD) a gagné en intérêt pour ses propriétés anti-inflammatoires dans les études précliniques ainsi que pour son profil sécuritaire et tolérable. À notre connaissance, une seule étude clinique a évalué les effets du CBD sur trois marqueurs inflammatoires spécifiques. Les propriétés anti- inflammatoires du CBD doivent être confirmées chez l’humain, et notamment chez les personnes avec un trouble lié à l'usage de substances. Objectifs: L'objectif de cette étude est de déterminer si l'administration de CBD module les concentrations plasmatiques de divers marqueurs inflammatoires comparativement au placebo chez les personnes ayant un TUC. Méthodologie: Nous avons réalisé une analyse exploratoire des données provenant d’un essai clinique randomisé contrôlé unicentrique dont l’objectif primaire était de déterminer l’effet du CBD sur la rechute et les envies intenses de consommer. 78 participants âgés de 18 à 65 ans et ayant reçu un diagnostic de TUC ont été randomisés (1:1), de manière stratifiée pour le sexe et la sévérité de la dépendance à la cocaïne, au traitement CBD ou placebo. Les participants ont reçu 800 mg/jour de leur traitement attitré pendant 92 jours. Des échantillons sanguins ont été prélevés avant le début du traitement, puis au jour 8, aux semaines 4 et 12. Ces derniers ont été analysés par immunodosage multiplexé pour déterminer les concentrations de diverses cytokines et par cytométrie de flux pour déterminer les phénotypes cellulaires. Des comparaisons entre les groupes ont été effectuées en utilisant des estimations d’équation généralisées. Résultats: Les niveaux de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, d’interleukine-6, de monocyte intermédiaire et de cellule tueuse naturelle faiblement cytotoxique étaient significativement inférieurs chez les participants recevant du CBD que chez ceux recevant du placebo. Comparativement au groupe placebo, les lymphocytes CD25+CD4+T étaient augmentés dans le groupe CBD. Les niveaux de lymphocytes B étaient similaires dans les deux groupes. Conclusion: Le CBD démontre certaines propriétés anti-inflammatoires chez les personnes avec un TUC. D’autres études seront nécessaires pour répliquer les résultats et pour évaluer les bénéfices cliniques de la diminution des marqueurs inflammatoires par le CBD. / Issue: More than 18 million people worldwide use cocaine each year. Of these users, 16% will develop cocaine use disorder (CUD). CUD is associated with physical, social and psychological problems, representing a major public health problem. Repeated and excessive cocaine use induces oxidative stress leading to a systemic inflammatory response and neuroinflammation. Cannabidiol (CBD) has gained interest for its anti-inflammatory properties in preclinical studies as well as for its safe and tolerable profile. To our knowledge, only one clinical study has evaluated the effects of CBD on three specific inflammatory markers. The anti-inflammatory properties of CBD need to be confirmed in humans, particularly in people with substance use disorders. Objectives: The objective of this study is to determine whether CBD administration modulates plasma concentrations of various inflammatory markers compared to placebo in individuals with CUD. Methodology: We conducted an exploratory analysis of data from a single-center randomized controlled trial whose primary objective was to determine the effect of CBD on relapse and intense cravings. 78 participants aged 18 to 65 years with a CUD diagnosis were randomized (1:1) to CBD treatment or placebo. Randomization was stratified for gender and severity of cocaine dependence. Participants received 800 mg per day of their assigned treatment for 92 days. Blood samples were taken before the start of treatment and then at day 8, week 4 and week 12. These blood samples were analyzed by multiplexed immunoassay for concentrations of various cytokines and by flow cytometry for cellular phenotypes. Comparisons between groups were made using generalized estimating equations (GEE). Results: Levels of vascular endothelial growth factor, interleukin-6, intermediate monocyte, and low cytotoxic natural killer cell were significantly lower in participants receiving CBD than in those receiving placebo. Compared to the placebo group, CD25+CD4+T lymphocytes were increased in the CBD group. B-cell levels were similar in both groups. Conclusion: CBD demonstrates some anti-inflammatory properties in people with CUD. Further studies will be needed to replicate the results and to evaluate the clinical benefits of CBDmediated reduction of inflammatory markers.

La prise répétée de cocaïne entraine la mise en place d'une addiction durable. Cette maladie neuropsychiatrique est un problème de santé public majeur en France et dans le monde. Les effets aigus de la cocaïne sont maintenant bien connus mais il est encore difficile d'établir un consensus des conséquences d'une administration répétée de ce psychostimulant au niveau central. En effet, les résultats rapportés dans la littérature actuelle présentent de nombreuses disparités. Nous pensons que cela pourrait être dû aux différences de protocole d'administration utilisés par chaque laboratoire. Nous émettons l'hypothèse que si à l'heure actuelle il n'existe pas de traitement efficace pour traiter les cocaïnomanes, c'est que les thérapies ne prennent pas en compte les différentes modifications neurobiologiques induites par les différents profils de consommation. Afin de tester cette hypothèse, nous avons comparé deux profils d'administration différents de cocaïne chez le rat. Nous nous sommes intéressés aux conséquences comportementales, neurochimiques et cellulaires après un sevrage court et un sevrage long. Nous avons mis en évidence que les adaptations comportementales (activité locomotrice et exploratoire), neurochimiques (dopamine extracellulaire) et cellulaires (récepteurs dopaminergiques) basales et en réponse à une dose de rappel, sont différentes selon le profil d'administration de cocaïne. Nous avons également mis en évidence une anticipation neurochimique dopaminergique et locomotrice, exactement à l'heure habituelle d'injection et qui varie selon le profil d'administration. Dans un deuxième temps, nous avons montré que le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), qui est une neurotrophine du système catécholaminergique, varie à la fois au niveau central et au niveau périphérique, de façon spécifique pour chaque profil d'administration de cocaïne. L'utilisation en clinique de ce biomarqueur périphérique (BDNF), permettrait d'évaluer les variations neurobiologiques centrales chez les patients cocaïnomanes et d'établir un traitement thérapeutique approprié à leur profil de consommation. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse, ont permis de montrer que le profil d'administration a une grande importance sur les conséquences neurobiologiques de la cocaïne

L'anxiété est un symptôme prédominant au cours des périodes initiales de sevrage à la cocaïne et est considéré comme un facteur important de rechute. Le but de cette étude était de caractériser les dysfonctionnements cérébraux qui pourraient contribuer à l'expression de cet état pathologique chez le rat. Les rats sont traités avec de la cocaïne en chronique et le comportement anxieux est évalué au cours du sevrage dans différents paradigmes expérimentaux (tests du labyrinthe en croix surélevé, du confinement dans un bras ouvert surélevé et de l'enfouissement défensif). Nos résultats ont montré que le sevrage à la cocaïne induit un état anxieux élevé qui persiste pendant au moins 28 jours de sevrage. Nous avons ensuite utilisé l'immunohistochimie de Fos pour comparer les patterns d'activation cérébrale chez les rats sevrés et témoins après exposition au test de l'OA. Nos données ont montré que l'anxiété élevée des rats sevrés était accompagnée d'une altération de la réactivité des neurones glutamatergiques de la partie dorsale du cortex préfrontal médian (dCPFm) et de certaines régions sous-corticale (aires hypothalamiques latérale et antérieure et le noyau paraventriculaire du thalamus). Nous avons ensuite montré que l'inactivation pharmacologique du dCPFm avec du muscimol atténuait les comportements anxieux des rats sevrés suggérant ainsi une hyperréactivité de cette région corticale durant le traitement des informations de type anxieux. Notre étude amène des données nouvelles quant aux substrats neuronaux sous-tendant l'anxiété pathologique observée au cours du sevrage à la cocaïne et souligne l'importance du CPFm dans la régulation de cet état d'anxiété pathologique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.