Transfusionen sind eine grundlegende Therapiemaßnahme (Murphy et al., 2011; Hatayama et al., 2018) und eine der am häufigsten durchgeführten Prozeduren im klinischen Alltag (Delaney et al., 2016; Pfuntner et al., 2011). Heute stellen sie eine sichere Behandlungsmaß-nahme dar, nichtsdestotrotz können Fehler im Transfusionsprozess auftreten und zu schweren Reaktionen der Patienten sowie zu tödlichen Verläufen führen (Aubron et al., 2018). Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, im Rahmen einer retrospektiven Beobachtungsstudie das Wissen über Transfusionszwischenfälle zu erweitern und einen Beitrag zur Verbesserung der Patientensicherheit zu leisten. Folgende Fragen sollen beantwortet werden: – Welche Merkmale weist die beobachtete Kohorte auf? – Wo finden die meisten Zwischenfälle statt und war die Hämotherapiemaßnahme indiziert? – Welche Fehler treten in der Transfusionskette beim Personal auf und welche rechtlichen Konsequenzen resultieren daraus? – Wie ist der Ausgang der Transfusionsreaktionen und gibt es eine klinische Konsequenz aus den Ereignissen? – Verfahren die behandelnden Ärzte im Management der Zwischenfälle nach den aktuell gültigen Leitlinien? In der vorliegenden Arbeit wurden zur Datengenerierung transfusionsmedizinische Akten, Sektionsberichte, Digitalisate von Sektionen und Gerichtsakten genutzt. Die zu erfassenden Variablen orientierten sich an dem Protokoll zur Transfusionsreaktion des Universitätsklini-kums Leipzig sowie den Formblättern für Transfusionsreaktionen des Paul-Ehrlich-Institutes. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS Statistics und umfasste zur Beschreibung der deskriptiven Daten Häufigkeiten, Mittelwerte, den Median und die Standardabweichung. Mit Hilfe von Kreuztabellen, dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson auf Unabhängigkeit und dem Fisher-Yates-Test wurde bestimmt, ob ein Zusammenhang zwischen kategorialen Variablen besteht. Zur Ermittlung der Signifikanz wurden Phi und Cramér‘s V bestimmt. Ein positives Ethikvotum der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig lag für die Datenanalyse vor (Zeichen: 499/20-ek). Insgesamt konnten 322 Transfusionszwischenfälle in die Studie eingeschlossen werden. Aus dem Institut für Transfusionsmedizin Leipzig stammten 314 Fälle, die Institute für Rechtsmedizin der Universitäten Leipzig und Dresden konnten jeweils 4 Fälle beitragen. Es wurden alle aktenkundig gewordenen Transfusionszwischenfälle der Jahre 2011 bis 2019 des Instituts für Transfusionsmedizin Leipzig in die Studie eingeschlossen. Im Institut für Rechtsmedizin Leipzig wurden alle Akten mit dem Kürzel A14 (medizinische Behandlungs-fehler) der Jahre 1990 bis 2019 eingesehen (n = 932). Ergab sich hierbei als Todesursache ein Transfusionszwischenfall oder trug ein solcher zum tödlichen Verlauf einer Erkrankung bei, wurden diese Fälle eingeschlossen. Das Institut für Rechtsmedizin Dresden traf selbstständig eine Auswahl der Fälle in den Jahren 2010 bis 2019 und stellte diese zur Verfügung. Im Zeitraum von 2011 bis 2019 wurden insgesamt 312.803 Erythrozytenkonzentrate, 59.850 Thrombozytenkonzentrate und 137.999 gefrorene Frischplasma-Dosen an das Universitäts-klinikum Leipzig sowie externe Abnehmer ausgegeben. Lediglich 0,06 % aller Transfusio-nen waren mit einem Zwischenfall assoziiert; pro Jahr traten durchschnittlich 35 Fälle auf. Die Altersspanne erstreckte sich von 0 bis 92 Jahren (M = 53,0 Jahre, Mdn = 60,0, SD = 24,4). Die Geschlechter waren genau gleichverteilt. Die häufigsten Grunderkrankungen der Patienten stammten mit 35,4 % aus dem hämatologischen Bereich, gefolgt von der Chirurgie mit 21,5 % sowie der Inneren Medizin mit 17,1 %. Allergische Reaktionen waren mit 55,9 % die häufigste Zwischenfallart und bei 9,0 % der Reaktionen war ein Handlungsfehler des Personals als ursächlich anzusehen. Hierbei wurde besonders häufig der Bedside-Test fehlerhaft bzw. nicht durchgeführt (3,7 % der Handlungsfehler) oder es erfolgte eine nur unzureichende Identitätskontrolle der Konserve und des Patienten (1,6 %) bzw. eine Verwechslung des Blutproduktes und eine Fehltransfusion (1,6 %). Im klinischen Manage-ment der Zwischenfälle verfuhren 80,4 % der behandelnden Ärzte leitlinienkonform. Bei 96,3 % der Patienten wurden klinische Symptome einer Reaktion nach der Gabe des Blutproduktes dokumentiert. Am häufigsten waren hierbei Unwohlsein und ein Temperatur-anstieg (78,3 %) sowie Schüttelfrost und Urtikaria/Hautjucken (59,0 %). In 58,1 % der Fälle war der Patient nach dem Abklingen der Symptome wiederhergestellt bzw. rekonvaleszent, bei 3,4 % (n = 11) endete die Transfusionsreaktion tödlich. In einem Fall kam es hierbei zu einer rechtskräftigen Verurteilung des Personals. In einem weiteren wurden die Ermittlun-gen seitens der Staatsanwaltschaft eingestellt. Der größte Anteil der Transfusionszwischen-fälle ereignete sich auf Normalstationen (78,9 %) und Intensiv- bzw. Intermediate Care-Stationen (IMC; 13,4 %). 1,2 % der Transfusionen (n = 4) waren nach der gültigen Leitlinie (Bundesärztekammer, 2020) als nicht indiziert anzusehen. Eine klinische Konsequenz wurde in 23,3 % der Patientenfälle dokumentiert. Die beiden häufigsten klinischen Folgerungen waren der Hinweis, dass für den jeweiligen Patienten bei Thrombozytenkonzentratgabe nur HLA-ausgewählte Präparate verabreicht werden sollten (57,3 %) und dass die Durchführung einer HLA-Diagnostik sinnvoll sei (29,3 %). Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen der Gabe von Erythrozytenkonzentraten und der Art des Zwischenfalles zeigte sich eine mittlere Effektstärke: 81,9 % der allergischen Reaktionen waren mit diesem Blutprodukt assoziiert. Die Gabe von gefrorenem Frischplas-ma führte zu signifikant weniger klinischen Symptomen und eine hohe Signifikanz konnte beim Einfluss der Zwischenfallart auf die klinischen Symptome ermittelt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, wie wichtig die Implementierung einer systematischen und standardisierten Datenerfassung im Rahmen von Hämovigilanz-systemen ist, um das Verständnis über Transfusionsreaktionen weiter auszubauen und somit die Sicherheit der Patienten während Hämotherapiemaßnahmen zu erhöhen. Um die juristische Sicherheit des transfundierenden Personals zu erhöhen, sollten im Rahmen des Qualitätsmanagements bei tödlichen Zwischenfällen mehr forensische Obduktionen durchgeführt werden. Dies würde eine umfassendere Bearbeitung der Fälle gewährleisten und somit das Verständnis der Ursachen verbessern. Weitere Studien zu dieser Thematik könnten die Vorteile dieser Vorgehensweise im internationalen Vergleich beleuchten oder eine Datenerfassung über das Nominalniveau hinaus vornehmen, um so noch differenzierte-re Aussagen zu den Patientenkollektiven und den Zusammenhängen zwischen Transfusion und Transfusionsreaktion treffen zu können.:Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis IV Abkürzungsverzeichnis V 1 Einleitung 1 1.1 Definition Transfusionszwischenfall und Near-Miss-Ereignis 1 1.2 Rechtliche Grundlagen 1 1.3 Indikationen der verschiedenen Blutprodukte 2 1.3.1 Erythrozytenkonzentrate 2 1.3.2 Thrombozytenkonzentrate 3 1.3.3 Gefrorenes Frischplasma 3 1.4 Einteilung der Transfusionszwischenfälle 3 1.4.1 Allergischer Zwischenfall 4 1.4.2 Febriler, nicht-hämolytischer Zwischenfall (FNHTR) 5 1.4.3 Hämolytischer Zwischenfall 5 1.4.4 Anaphylaktischer Zwischenfall 7 1.4.5 Fehltransfusion/Inkompatibilität 8 1.4.6 TRALI 9 1.4.7 TACO 10 1.5 Vorgehen bei einem Zwischenfall 12 1.6 Fehlermanagement 12 2 Zielstellung 15 3 Material und Methoden 16 4 Ergebnisse 18 4.1 Ausgewählte Fallbeispiele des Instituts für Rechtsmedizin Leipzig 27 4.1.1 Fall 1 27 4.1.2 Fall 2 28 4.1.3 Fall 3 29 4.1.4 Fall 4 30 5 Diskussion 31 5.1 Diskussion der Methodik 34 5.2 Schlussfolgerungen 35 6 Publikationsmanuskript 36 7 Zusammenfassung 45 Literaturverzeichnis 48 Anhang 53 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 63 Darstellung des eigenen Beitrags 64 Lebenslauf 65 Danksagung 66

Anti-IgA Antikörper werden häufig als Ursache nicht-hämolytischer Transfusionsreaktionen angesehen. Die Inzidenz solcher Reaktionen schwankt zwischen 1:17.000 bis 1:770.000 und beruht größtenteils auf Fallberichten. Die Bedeutung dieser Antikörper, obwohl mit einer Prävalenz von 1: 18 bis 1:1.250 relativ häufig vorkommend, konnte in den circa vierzig Jahren seit ihrer Entdeckung nicht eindeutig geklärt werden; verschiedene Spezifitäten der Antikörper mit unterschiedlichen Reaktionen erschweren die Diagnose und eine klare Schematisierung. Ein Nachteil war bisher das Fehlen einer schnellen und unkomplizierten Nachweismethode, die in vielen Laboratorien angewandt werden kann. Die Ende der sechziger Jahre entwickelte Die Ende der 1960’er Jahre entwickelte Passive Hämagglutination (PHA) ist oft ungenau und unterliegt starken Schwankungen, kann aber relativ einfach durchgeführt werden und ist deshalb die Hauptmethode in der Diagnose von anti-IgA gewesen. Neuere und genauere Methoden wie Radio Immuno Assay (RIA) und Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) sind weder schnell durchzuführen noch in vielen Laboratorien verfügbar. In dieser Arbeit wird eine neue Agglutinationsmethode, Particle Gel Immuno Assay (PaGIA) evaluiert und mit der PHA verglichen. Im ersten Teil wurden die Seren 105 gesunder Spender untersucht: 70 führten zu Reaktionen im PHA mit Titern bis 1:80 während keines im PaGIA reagierte, was die Spezifität des PaGIA unterlegt. Anschließend wurden elf Seren von Patienten mit selektivem IgA Mangel (sDIgA) und 23 Seren von Patienten mit variablem Immundefektsyndrom (CVID) auf das Vorliegen eines anti-IgA Antikörpers untersucht. Fünf Seren beider Patientengruppen führten in beiden Tests zu Agglutinationen und ein Serum (sDIgA) reagierte mit einem Titer von 1:1 in der PHA aber nicht im PaGIA. Die hier gefundenen Prävalenz (22% sDIgA, 45% CVID) und Größe der Titer (sDIgA>CVID) von anti-IgA stimmt mit den bisherigen Erkenntnissen überein. Weitere Untersuchungen konnten die Stabilität des PaGIA bzw. dessen Beads und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse über mehrere Monate als auch die Möglichkeit subklassenspezifisches anti-IgA nachzuweisen darlegen. Der PaGIA stellt einen schnell und einfach durchzuführenden Test dar, mit dem anti-IgA Antikörper verschiedener Spezifität verläßlich bestimmt werden können, um Untersuchungen im großen Rahmen durchzuführen, die die Bedeutung der anti-IgA Antikörpern erhellen. / Anti-IgA antibodies are thought to be responsible for non-hemolytic transfusion reactions in one in 17,000 to one in 770,000 number of cases. This incidence is mainly supported by case reports. Despite their relative frequency of one in 18 to one in 1,250, since their discovery approximately forty years ago, the true significance of these antibodies has not yet been determined. Several specificities of these antibodies resulting in different reaction patterns make diagnosis and categorization difficult. Until recently, the lack of a fast and reliable laboratory test was a drawback. This test needed to be easily performed, fast, accurate, reproducible and accessible to many practitioners in many laboratories. The Passive Hemagglutination Assay (PHA), developed in the late 1960’s, is neither precise nor reliable but easy to perform and therefore has been the mainstay in diagnosis of anti-IgA. While newer methods, such as Radio Immuno Assay (RIA) and Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), are neither fast nor easily performed but very precise. This thesis studies and evaluates a new agglutination assay, the Particle Gel Immuno Assay (PaGIA), and compares it to the PHA. In the first part of our study we established the specificity of PaGIA. Sera of 105 healthy blood donors were tested: 70 led to positive reactions with the PHA with titers up to 1:80 while none reacted with the PaGIA. Subsequently, eleven sera of patients with selective deficiency of IgA (sDIgA) and 23 sera of those with Common Variable Immunodeficiency (CVID) were tested for the presence of anti-IgA antibodies. Five sera in each group led to agglutinations in both assays and one serum reacted with a titer of 1:1 in the PHA but not in the PaGIA. The prevalence (22% sDIgA, 45% CVID) and strength of the titers (sDIgA>CVID) of anti-IgA corresponds with current knowledge. Further tests demonstrated the PaGIA’s and its beads stability and reproducibility over several months as well as the possibility for detection of subclass-specific anti-IgA. The PaGIA is a fast and easily performed assay which reliably detects anti-IgA antibodies of different specificities, thereby providing a tool for large scale studies to shed more light on the significance of anti-IgA antibodies.