Abstract It has been proposed that in addition to oral glucose tolerance test, detected by impaired fasting glucose (IFG), impaired glucose tolerance (IGT), glycosylated hemoglobin (HbA1c 5.7–6.4%) can be used for screening individuals at high risk of developing type 2 diabetes and CVD. The aim of the present study was to assess whether the use of ADA 2010 prediabetes definition, especially the use of HbA1c 5.7–6.4% may detect different individuals with prediabetes as compared to the use of IFG or IGT, and whether the traditional CVD-risk factors differed between these definitions. Furthermore, the aim was to study if the inflammatory mediators associated with cardiovascular disease are increased in prediabetes and to assess the power of HbA1c 5.7–6.4%, 2-h glucose, and fasting glucose predicting type 2 diabetes and CVD. The present study consisted of the Oulu 35 population. This prospective population-based study was conducted in 1990–2008 to assess the prevalence of type 2 diabetes and glucose abnormalities. All inhabitants of the City of Oulu, Finland, born in 1935 and living in Oulu on 1st October 1990 (n=1,008), were invited to participate 1990–1992 (831 enrolled). At the baseline of the present study 1996–1998, 815 were invited and 593 (73%) of them enrolled. Prediabetes was classified as IFG (fasting blood glucose, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-hour BG ≥7.8 and <11.1 mmol/L) and/or HbA1c 5.7–6.4%. Inflammation was measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Prevalence of isolated prediabetes in this population was common with limited overlap between the three different definitions. Differences in CVD risk factors were observed between the three hyperglycemia groups. Isolated HbA1c was associated with overweight and more adverse lipid profile. Low-grade inflammation (measured by IL-1Ra, IL-8 and RANTES) was associated with prediabetes with levels comparable to those with diabetes. The association was independent of visceral adiposity. Finally, HbA1c and 2-h glucose, but not fasting glucose, predicted CVD in 10 years follow-up in women, but not in men. In conclusion, this study demonstrates that HbA1c 5.7–6.4% detects partly different individuals with prediabetes as compared to IFG and IGT. Using only fasting glucose and HbA1c for screening, many subjects at high risk for diabetes and CVD would be missed. However, HbA1c 5.7-6.4% diagnose individuals with high traditional cardiovascular risk factors. Prediabetes is associated with inflammation measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Finally, 2-h glucose value is important in screening subjects in high risk for diabetes and CVD. / Tiivistelmä Vuonna 2010 Amerikan diabetesyhdistys (ADA) esitti sokerihemoglobiinin HbA1c 5.7-6.4 % -arvoa diabeteksen esiasteeksi kohonneen paastosokerin (IFG) ja heikentyneen sokerinsiedon (IGT) lisäksi. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten ADA 2010 -määritelmä diabeteksen esiasteista löytää riskihenkilöitä ja mitkä ovat perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät eri ryhmillä (IFG, IGT ja HbA1c 5.7–6.4%). Tulehdusmarkkereita ja näiden eroja määritettiin verrattuna diabeetikoihin ja terveisiin henkilöihin. Lisäksi selvitettiin, kuinka nämä eri diabeteksen esiasteet ennustavat sydän- ja verisuonisairauksien syntyä. Tutkimusaineistona oli Oulu 35 aineisto, jota on tutkittu v. 1990–2008 tyypin 2 diabeteksen ja sokerihäiriöiden esiintyvyyden selvittämiseksi. Ensimmäinen seurantatutkimus tässä ikäkohortissa, joka on nykyisen tutkimuksen alkuvaihe, tehtiin 1996–1998. Osallistujia oli tällöin 593. Seuraava seurantatutkimus tehtiin 2007–2008. Diabeteksen esiasteeksi määritettiin IFG (kohonnut paastoverensokeri, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-tunnin verensokeri BG ≥7.8 ja <11.1 mmol/L) ja HbA1c 5.7–6.4%. Diabeteksen esiasteiden esiintyvyys tässä aineistossa oli huomattava ja määritelmät löysivät vain vähän samoja ihmisiä. Perinteisissä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöissä oli selkeitä eroja: henkilöt, joilla oli HbA1c 5.7–6.4%, olivat selkeästi enemmän ylipainoisia ja vyötärölihavia, sekä heillä oli huonommat rasva-arvot (HDL ja triglyseridit). HbA1c ja IGT ennustivat sydän- ja verisuonitautien ilmaantumista naisilla, mutta eivät miehillä. Kaikki nämä määritelmät ennustivat diabeteksen syntyä, mutta ei-diabeetikoilla vain 2 tunnin sokeri ennusti sydän- ja verisuonitautia. Sen sijaan matala-asteinen tulehdusreaktio mitattuna IL-1Ra, IL-8 and RANTES- tulehdusmarkkereilla liittyi jo diabeteksen esiasteeseen (ADA 2010) yhtä paljon kuin diabeetikoilla, eikä tämä selittynyt vyötärölihavuudella. Tutkimus osoitti, että diabeteksen eri esiasteet diagnosoivat eri ihmisiä. Jos 2- tunnin sokerirasitusta ei käytettäisi, jäisi runsaasti todellisessa sydän- ja verisuonisairauksien riskissä olevia henkilöitä löytymättä. Toisaalta sokerihemoglobiini HbA1c 5.7–6.4% löytää eri ihmisiä, joilla perinteiset riskitekijät sydän- verisuonisairauksille ovat yleisemmät, joten senkin käyttö voi diabeteksen seulonnassa olla parempi kuin paastosokerin, joka löysi selkeästi huonommin riskihenkilöitä. Sokerirasituskoe on edelleen tärkeä riskihenkilöiden seulonnassa.

Abstract Advances over the past few decades in ante- and neonatal care have led to the survival of a growing number of premature infants of extremely low gestational age. However, the occurrence of serious diseases, particularly those affecting the most immature infants, remains high. Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a chronic lung disease of premature infants, is one such disease. Our current understanding of the molecular pathogenesis of BPD is incomplete; consequently, there are few preventive and therapeutic options for BPD. Moreover, it is challenging to predict the risk of BPD. Previous studies of BPD in twins revealed that the heritability of BPD is quite high. However, the individual genes that predispose premature infants to BPD are largely unknown. The aim of this study was to identify and study genes associated with BPD in order to investigate its pathogenesis. An additional aim was to add to knowledge of the risk of BPD in newborn premature infants, with an emphasis on twins. A candidate gene study found no consistent association between common polymorphisms of vascular endothelial growth factor receptor 2 and BPD. A second candidate gene study noted an association between the gene encoding Kit ligand and BPD. A genome-wide association study found a suggestive association between a locus close to the gene encoding C-reactive protein (CRP) and BPD, and in subsequent analyses, plasma levels of CRP during the first week of life predicted BPD. Finally, a nationwide register study found that the risk of BPD was lower in twins than in singletons. The results of this study add to what is known of the genetics and pathogenesis of BPD. They also provide new data on the risk of BPD, which may be used to improve early identification of infants for whom the risk of developing BPD is high. / Tiivistelmä Ennenaikaisen syntymän ja keskoslasten hoidon kehittymisen myötä yhä useammat huomattavan epäkypsinä syntyneet lapset jäävät henkiin. Samalla erityisesti juuri näitä lapsia uhkaavien sairauksien esiintyvyys on pysynyt korkeana. Bronkopulmonaalinen dysplasia (BPD, keskosen krooninen keuhkosairaus) on yksi näistä sairauksista. BPD:n molekyylitasoinen tautimekanismi on vielä osin tuntematon, eikä BPD:tä tehokkaasti estävää tai siitä parantavaa hoitoa ole. Myös BPD riskin arvioiminen vastasyntyneen keskoslapsen kohdalla on vaikeaa. BPD on huomattavan perinnöllinen tauti. BPD:lle altistavista geeneistä on kuitenkin vasta vähän tietoa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli lisätä tietoa BPD:n tautimekanismista tutkimalla BPD:lle altistavia geenejä. Lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin BPD:n esiintyvyyttä ja syntymää edeltäviä riskitekijöitä erityisesti kaksosten osalta. Ehdokasgeenitutkimuksessa verisuonten endoteelikasvutekijää koodaava geeni ei assosioitunut toistuvasti BPD:hen. Kit ligandia koodaava geeni sen sijaan assosioitui. Koko genomin assosiaatiotutkimuksessa C-reaktiivista proteiinia (CRP) koodaavan geenin lähistöltä löydettiin BPD:hen mahdollisesti assosioituva alue. Lisäksi ensimmäisen viikon CRP-arvojen osoitettiin ennakoivan myöhemmin kehittyvää BPD:tä. BPD-riskin todettiin olevan matalampi kaksi- kuin yksisikiöisistä raskauksista syntyneillä lapsilla. Tutkimuksen tulokset lisäävät tietoa BPD:n perinnöllisyydestä ja sitä kautta BPD:n tautimekanismista. Tutkimus toi myös uutta tietoa BPD:n riskitekijöistä parantaen vastasyntyneen keskoslapsen BPD-riskin arviota.