La tuberculose est une maladie contagieuse causée par les bactéries appartenant au complexe Mycobacterium tuberculosis. On estime près de neuf millions de nouveaux cas et un million de décès chaque année dans le monde. De plus, approximativement un tiers de la population mondiale est infecté de manière latente, donc à risque de développer la maladie. Le seul vaccin préventif jusqu’à présent disponible est le Bacille de Calmette-Guérin (BCG). Cependant, son efficacité contre la forme pulmonaire de la maladie, contagieuse et plus fréquente chez l’adulte, est extrêmement variable. Le développement de nouveaux vaccins prophylactiques contre la tuberculose est basé sur une stratégie de remplacement ou d’amélioration de l’actuel vaccin BCG. De nombreux candidats vaccins sous-unitaires sont évalués dans un protocole de vaccination de rappel après le BCG. Ce dernier est en effet administré à plus de 80% des nouveau-nés et des nourrissons des populations à haut risque.<p>Le présent travail a eu pour but principal d’étudier une nouvelle approche de vaccination combinant le Bacille de Calmette-Guérin avec des vaccins sous-unitaires à ADN plasmidique dans différents modèles précliniques.<p>Plusieurs hypothèses tentent d’expliquer la faible efficacité du vaccin BCG, comme la faible induction de réponses immunitaires de type cellulaire T CD8+, le déclin de l’immunité protectrice induite au cours du temps, ou son répertoire antigénique limité. Les vaccins à ADN plasmidique induisant de telles réponses, le travail proposé a consisté au développement d’un nouveau protocole de vaccination basé sur la coadministration par la voie intradermique du vaccin BCG formulé avec un vaccin à ADN plasmidique codant pour un antigène mycobactérien. Nous avons observé dans plusieurs modèles murins (adulte et néonatal) une augmentation significative des réponses cellulaires de type CD4+ Th1 et CD8+, ainsi que de la réponse humorale spécifique. L’immunogénicité de cette approche a également été analysée dans un modèle animal de grande taille, à savoir le modèle porcin. Les résultats obtenus indiquent que les vaccins à ADN plasmidique sont capables d’augmenter les réponses spécifiques à l’antigène codé par le plasmide mais également celles spécifiques à d’autres antigènes exprimés par le vaccin BCG. Enfin, dans la deuxième partie du travail, nous avons développé des vaccins plasmidiques codant pour des combinaisons d’antigènes phase-spécifiques de M. tuberculosis et nous avons analysé leur immunogénicité en modèle murin.<p>En conclusion, nous avons montré que la stratégie de coadministration par la voie intradermique du vaccin BCG avec un vaccin à ADN plasmidique encodant des antigènes mycobactériens s’avère être un protocole de vaccination réaliste et efficace pour améliorer l’immunité induite par le vaccin BCG. Elle offre par ailleurs des perspectives pour être appliquée avec des plasmides codant pour des antigènes caractéristiques de la tuberculose latente, peu reconnus après vaccination BCG, pour protéger à la fois contre la tuberculose active d’une primo-infection et contre la réactivation d’une infection latente. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished