Universiẗat, Diss., 2002--Kiel.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen wesentlichen Beitrag zur Validierung des neu entwickelten Testverfahrens AUDIAT zu leisten und dessen Eignung zur Erfassung objektiver Höranstrengung, sowie seine Anwendungstauglichkeit im klinischen Alltag zu prüfen. Hinsichtlich der allgemeingültigen Kriterien zur Testkonstruktion wurden vordergründig die Qualitätsmerkmale Reliabilität, sowie konvergente und diskriminante Validität untersucht. Zudem sollte der Zusammenhang zwischen subjektiv empfundener Höranstrengung und objektiv gemessener Testleistung analysiert werden. Ferner sollten Personenvariablen geprüft werden, die Einfluss auf die Testergebnisse und somit auf die Höranstrengung nehmen. Teilnehmer dieser prospektiven Querschnittstudie waren normalhörende und hörgeschädigte Erwachsene, die mit einem oder zwei Cochlea Implantaten versorgt waren und mindestens sechs Monate Hörerfahrung aufwiesen. Der Datensatz umfasste die Testergebnisse von 185 Probanden, darunter 68 Normalhörende, 76 bilateral versorgte CI-Träger und 41 unilateral versorgte CI-Träger. Die Teilnehmer absolvierten ein Testprogramm, das neben dem AUDIAT die vier standardisierten und kommerziell vertriebenen Testverfahren aus der Aufmerksamkeitsdiagnostik d2-R, WAFS auditiv, WAFs visuell und WAFA intrinsisch auditiv beinhaltete. In den Ergebnissen der statistischen Analyse erzielte der AUDIAT eine sehr hohe Reliabilität und eine angemessen hohe Validität. Zwischen subjektiv eingeschätzter Höranstrengung und objektiver Testleistung zeigten sich signifikant niedrige Korrelationen, was auf einen schwachen Zusammenhang verweist. Ein erwarteter Alterseffekt auf die Testleistung im AUDIAT konnte in dieser Population belegt werden. Erwartungsgemäß zeigten sich signifikante Unterschiede in der Testleistung zwischen Normalhörenden und CI-Trägern, jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen uni- und bilateralen CI-Trägern. Bezüglich der Personenvariablen konnte dem Faktor Ertaubungsdauer ein signifikanter Einfluss auf die Testleistung nachgewiesen werden, der Zusammenhang mit den Variablen Hörerfahrung und Ätiologie der Höreinschränkung war nicht signifikant. Gesamtheitlich betrachtet, scheint der AUDIAT erste Anforderungen an ein diagnostisches Testverfahren zu erfüllen, und sich als objektives Messverfahren eines Teilaspekts der Höranstrengung (konzentrierte auditive Aufmerksamkeit) zu eignen. Die Autorin empfiehlt weiterführende Studien zur vollständigen Evaluierung des AUDIAT, um diesen zukünftig für ein breites Anwendungsspektrum in der psychologischen Diagnostik nutzbar zu machen. / The aim of the present study was to contribute to the validation of the newly developed AUDIAT test procedure and to examine its suitability for recording objective listening effort, as well as its suitability for use in everyday clinical practice. With regard to the generally valid criteria for test construction, the quality characteristics of reliability as well as convergent and discriminant validity were primarily examined. In addition, the relationship between subjectively perceived listening effort and objectively measured test performance was to be analyzed. Furthermore, personal variables that influence the test results and thus the listening effort were to be examined. Participants in this prospective cross-sectional study were normal-hearing and hearing-impaired adults who were fitted with one or two cochlear implants and had at least six months of hearing experience. The data comprised the test results of 185 subjects, including 68 normal-hearing subjects, 76 bilaterally fitted CI-users and 41 unilaterally fitted CI-users. The participants completed a test program that included the AUDIAT and the four standardized and commercially distributed test procedures from the attention diagnostics d2-R, WAFS auditory, WAFs visual and WAFA intrinsic auditory. In the results of the statistical analysis, the AUDIAT achieved very high reliability and reasonably high validity. Statistically significant but rather weak correlations were found between subjectively assessed listening effort and objective test performance. An expected age effect on test performance in the AUDIAT could be demonstrated in this population. As expected, there were significant differences in test performance between normal-hearing and CI-users, but no significant differences between unilateral and bilateral CI-users. With regard to the personal variables, the factor duration of deafness was found to have a significant influence on test performance, while the correlation with the variables hearing experience and etiology of hearing impairment was not significant. Overall, the AUDIAT appears to fulfill the initial requirements for a diagnostic test procedure and is suitable as an objective measurement procedure for a sub-aspect of listening effort (concentrated auditory attention). The author recommends further studies to fully evaluate the AUDIAT in order to make it usable for a wide range of applications in psychological diagnostics in the future.

In this thesis eight robust and reliable LC-MS/MS methods were developed and validated to analyze atorvastatin, clopidogrel, furosemide, itraconazole, loratadine, naproxen, nisoldipine and sunitinib in human plasma. The active metabolites 2-hydroxyatorvastatin, 4-hydroxyatorvastatin, hydroxyitraconazole, descarboethoxy-loratadine, 4-hydroxynisoldipine and N-desethylsunitinib were also included in the corresponding methods. Due to the different physical, chemical and pharmacokinetic properties of the analytes a wide spectrum regarding sample preparation techniques, chromatography and mass spectrometric detection was covered. Protein precipitation methods were developed for furosemide, itraconazole, naproxen, nisoldipine and sunitinib. Liquid-liquid extraction methods were developed for atorvastatin, clopidogrel and loratadine. Criteria to choose protein precipitation or liquid-liquid extraction were the final plasma concentrations of the drugs, which are mainly dependant on the dose, bioavailability and t1/2 and of course cost-effectiveness. Altogether, the methods have a concentration range from 0.001 ng/mL (LLOQ of clopidogrel) to 50000 ng/mL (highest calibration point for naproxen), covering 5 x 107 orders of magnitude. The runtime of the methods ranged from 2 to 4 minutes, facilitating a high sample throughput. All developed methods were validated according to recent guidelines as they were used to analyze sampes from clinical trials. Excellent linearity, intra-day and inter-day precision and accuracy were observed in the validated calibration ranges. Hemolyzed, lipemic and different batches of human plasma as well as sample dilution did not affect the determiantion of the analytes. Clopidogrel, loratadine, nisoldipine and sunitinib and if available their metabolites were subjected to a matrix effect test, resulting in no influence of different batches of human plasma on the analytical methods. Noteworthy is clopidogrel that shows a slight effect on one of the two used mass spectrometers. However, that effect was reproducible and did therefore not affect clopidogrel determination. No evidence of instability during chromatography, extraction and sample storage processes for all analytes except 4-hydroxyatorvastatin was found, for which a significant decrease was observed after three months. During incurred sample reanalysis of study samples 95 % of the samples were within ±15 % with respect to the first analysis. Moreover, the atorvastatin, loratadine and clopidogrel method were compared on two generations of triple quadrupole mass spectrometers, the API 3000™ and the API 5000™. The new ion source and the changes in the ion path of the API 5000™ provided higher sensitivity, the extend depending on the substance. However, the API 3000™ had very good precision in the performed system comparison. The validated methods showed excellent performance and quality data during routine sample analysis of eight clinical trials. Moreover, they are suitable for high sample throughput due to their short run times. / In dieser Dissertation wurden acht robuste und verlässliche LC-MS/MS-Methoden zur Analyse von Atorvastatin, Clopidogrel, Furosemid, Itraconazol, Loratadin, Naproxen Nisoldipin und Sunitinib in Humanplasma entwickelt und validiert. Außerdem enthalten die Methoden die aktiven Metaboliten 2-Hydroxyatorvastatin, 4-Hydroxyatorvastatin, Hydroxyitraconazol, Descarboethoxyloratadin, 4-Hydroxynisoldipin und N-Desethylsunitinib. Wegen der unterschiedlichen physikalischen, chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Analyten, deckt diese Arbeit ein weites Spektrum bezüglich Probenaufarbeitung, Chromatographie und Massenspektrometrie ab. Präzipitationsmethoden wurden für Furosemid, Itraconazol, Naproxen, Nisoldipin und Sunitinib entwickelt. Flüssig-flüssig-Extraktionen wurden für Atorvastatin, Clopidogrel und Loratadin entwickelt. Kriterien für die Auswahl von Präzipitation oder Extraktion waren die erwartete Plasmakonzentration, die im Wesentlichen von der Dosis, Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit abhängig ist, und natürlich Kosteneffektivität. Insgesamt erstrecken sich die Methoden über einen Kalibrierbereich von 0.001 ng/mL (LLOQ von Clopidogrel) bis zu 50000 ng/mL (HLOQ von Naproxen), das entspricht 5x107 Größenordnungen. Die Laufzeiten pro Probe liegen im Bereich von zwei bis vier Minuten, was einen sehr hohen Probendurchsatz ermöglicht. Alle in dieser Arbeit entwickelten Methoden wurden gemäß aktueller Richtlinien (FDA, GLP) validiert und verwendet um Proben aus Pharmakokinetikstudien zu analysieren. Ausgezeichnete Linearität, Präzision und Genauigkeit zeichnen diese Methoden aus. Hämolysiertes, lipämisches und verschiedene Batches von Humanplasma, sowie Vorverdünnung hatten bei keiner Methode Einfluss auf die Bestimmung der Analyten. Clopidogrel, Loratadin, Nisoldipin und Sunitinib und gegebenenfalls deren Metabolite wurden einem Matrix-Effekt-Test unterzogen. Dabei wurde festgestellt, dass keine der Methoden durch die Probenmatrix beeinflusst wurde. Erwähnenswert ist Clopidogrel, da an einem der Massenspektrometer ein leichter Effekt beobachtet werden konnte, der sich auf alle untersuchten Matrices gleich auswirkte und somit keinen Einfluss auf die gesamte Methode hatte. Weiterhin fand sich bei keiner der untersuchten Substanzen ein Hinweis auf Instabilität während der Probenlagerung, -aufarbeitung und -messung, außer bei 4-Hydroxyatorvastatin, dessen Konzentration nach drei Monaten signifikant abnahm. Während der Reanalyse von Studienproben (incurred samples) lagen über 95 % der Proben innerhalb von ±15 % im Vergleich zur ersten Messung. Außerdem wurden die Methoden zur Bestimmung von Atorvastatin, Loratadin und Clopidogrel an zwei Generationen von Massenspektrometern verglichen, nämlich dem API 3000™ und dem API 5000™. Die neue Ionenquelle und die Verbesserungen im Ionenpfad beim API 5000™ ermöglichten - abhängig von der analysierten Substanz - höhere Sensitivität. Allerdings konnte das API 3000™ bei den durchgeführten Experimenten mit einer hohen Präzision aufwarten. Die validierten Methoden zeigten im Alltagbetrieb bei der Messung von acht klinischen Studien hervorragende Performance und Qualitätsdaten. Darüber hinaus sind die Methoden aufgrund ihrer kurzen Laufzeiten ideal für Messungen die einen hohen Probendurchsatz erfordern.

Zugl.: Berlin, Techn. University, Diss.

Univ., Diss.--Kassel, 2005. / Zsfassung in dt. Sprache u.d.T.: Automatische Anpassung von nichtlinearen Steifigkeits- und Dämpfungsparametern in großen Finite-Elemente-Modellen unter Verwendung von Schwingungstestdaten.

Zugl.: Braunschweig, Techn. Univ., Diss., 2008

Zugl.: Stuttgart, Univ., Diss., 2002. / Print-Ausg. bei Shaker, Aachen erschienen.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--München.

Bachelorarbeit ZHAW, 2008.

Universiẗat, Diss., 2002--Stuttgart.