The use of antiretroviral therapy (ART) for HIV-1 treatment effectively suppresses viral replication if managed appropriately, but sometimes patients experience incomplete viral suppression with manifestation of either persistent low-level viremia (LLV) or discernible virological failure (VF). In the present study, potential risk factors associated with LLV and VF were investigated in a cohort of HIV-1 infected Kenyan children receiving ART. Drug resistant (DR) variants in children with or without LLV were examined using a next-generation sequencing-based HIV DR typing protocol. The potential association between HIV DR mutations (DRMs) and LLV and/or VF was then examined. To measure the potential impacts from other clinical and epidemiological confounding factors, a database comprising of epidemiological and clinical information from this patient cohort was established and sanitized for ensured accountability. Statistically significant correlations between the examined factors and LLV or VF were determined using chi-square test, Kaplan-Meier survival analysis, and Cox proportional hazard models. Of 293 examined patients, 20% had LLV and 22% of the selected patients progressed to VF with no significant association observed between LLV and VF. ART adherence during therapy, baseline CD4 counts, DRMs at LLV, WHO clinical stage, gender, ART therapy stage (1st/2nd line), ART drugs and co-morbidities were not significantly associated with LLV, whereas, the ART adherence, CD4 counts and co-infection with pneumonia was significantly associated with VF. This study highlights the factors predictive of VF, and the relevance of maintaining LLV in HIV-infected children. / February 2017

Thesis (MPH.) --Univesity of Limpopo, 2014 / Background: The main goal of HAART is to achieve maximal viral suppression. However, with poor adherence to therapy the chances of achieving and maintaining successful viral suppression are decreased, leading to virological failure. And virological failure has been recognized by WHO as one of the early warning signs of drug resistance. This operational research sought to explore virological failure as a treatment outcome to evaluate program performance at a facility level. Methods: Purposive sampling as per inclusion and exclusion criteria was used to retrospectively review clinical records of the first 700 adult HIV positive patients (350 males and 350 females) who initiated antiretroviral treatment between April 2004 and December 2007 at this adult HIV clinic, were followed up for at least 3 years and treated according to the South African government’s National Department of Health 2004 HIV treatment guidelines for adults and adolescents. Major Results: 268 clinical records, 97 (27.71%) male and 171 (58.86%) female records were eligible for inclusion in the study. The proportion of females was higher (63.8%) than males (32.8%) with an average age of 38.95 years. 24 (8.9%) patients in the study sample experienced virological failure during the study period; 11 (11.3%) males and 13 (7.6%) females. Two-thirds (66.6%) of patients who failed to suppress at their first viral load measurement proceeded to develop virological failure. Overall, there was no association of statistical significance between age, sex, baseline CD4 cell count and baseline regimen, and virological failure at various intervals, p> 0.05. Conclusion: It was a challenge to keep patients in care but those that remained in care had good treatment outcomes with only 8.9% developing virological failure. Failure to suppress at first viral load preceded virological failure in the majority of patients.

L’objectif d’un traitement antirétroviral (ARV) est d’obtenir une charge virale VIH plasmatiqueindétectable afin de réduire la morbi-mortalité associée au VIH.La résistance du virus aux ARV est un facteur de risque d’échec virologique (EV). Les testsgénotypiques de résistance par séquençage classique (méthode de Sanger) ne permettent pas dedétecter les virus porteurs de mutations de résistance (MR) présents à taux minoritairereprésentant moins de 20% de la population virale plasmatique. Dans notre étude (cohorteANRS CO3), l’utilisation de l’ultra-deep sequencing (UDS) a permis de détecter 1.4 fois plusde MR avant traitement et 1.3 fois plus à l’EV en comparaison à la technique de séquençageclassique, confirmant la haute sensibilité de l’UDS pour la détection des MR. Les MRminoritaires détectées uniquement par UDS augmentaient la résistance génotypique du virus autraitement ARV chez 4% des patients à l’initiation du traitement et 21% des patients à l’EV.Les conséquences des épisodes de charges virales de faible niveau persistantes (CVF) entre 50et 200 copies/ml (CVF50-200) ne sont pas clairement établies du fait de l’insuffisance dedonnées dans la littérature. Dans nos études de cohortes (cohortes ANRS CO3 et ART-CC), 4-9% des patients ont présenté au moins un épisode de CVF50-200. La survenue d’une CVF50-200 était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé d’EV>200 copies/ml, quels que soient ladurée de la CVF, l’historique de traitement ou le traitement ARV lors de la CVF50-200(régimes comportant des INNTI ou des IP/r). La survenue d’une CVF n’était pas associée à lasurvenue d’un évènement classant SIDA ni au décès, avec toutefois un suivi médian de 3 ans. / The goal of antiretroviral therapy (ART) is to reach undetectable plasma HIV viral load in orderto reduce HIV-related morbidity and mortality.The presence of ART-resistant virus can compromise the efficiency of these treatments,resulting in virological failure (VF). Standard genotyping by Sanger sequencing (SS) usedcurrently in clinical practice cannot detect low-frequency viral variants harbouring drugresistance associated mutations (DRM) representing less than 20% of the viral population. Inour study, the use of ultra-deep sequencing (UDS) allowed us to detect 1.4-fold more DRMsbefore ART and 1.3-fold more DRMs at VF compared to SS, confirming the high sensitivity ofUDS for the detection of DRMs. The low-frequency DMRs detected only by UDS modified thegenotypic resistance of the virus to the prescribed treatment for 4% of the patients before ARTinitiation and for 21% of the patients at VF.The impact of persistent low-level viremia (LLV) between 50 and 200 copies/ml (LLV50-200)remains uncertain due to the lack of controlled comparison data. In our cohort studies (ANRSCO3 and ART-CC cohorts), 4-9% of HIV-infected patients experienced at least one episode ofLLV50-200. LLV50-200 was strongly associated with a twice higher risk of VF>200copies/ml,independently of the duration of LLV, the history of treatment or the type of ART regimen atLLV (NNRTI or PI-based regimens). LLV was not associated with AIDS event or death witha median follow-up of only 3 years.

Introducción: En pacientes con VIH en TARV y fallo virológico a primera línea, establecer un esquema terapéutico tras haber identificado la mutación M184V, que confiere resistencia, representa una disyuntiva. Objetivo: Comparar la respuesta virológica de los esquemas terapéuticos prescritos a pacientes con VIH que presentaron la mutación M184V en dos hospitales nacionales de Lima, Perú durante los años 2008 a 2019 y determinar los factores de riesgo asociados a una mala respuesta virológica. Métodos: Se desarrolló un estudio de cohorte retrospectivo. Resultados: Un total de 175 participantes fueron elegibles para el estudio. El sexo masculino predominó (75.4%), la mediana de edad actual fue 41 años (IQR 35.84 ; 47.47) y tiempo en TARV fue 89 meses (IQR 57.7 ; 124.53). La mediana de carga viral inicial fue 4.5 log10 (IQR 3.97 ; 5.09) y el tiempo entre la genotipificación y el cambio de terapia fue 2 meses (IQR 0 ; 3.57). El esquema antirretroviral más utilizado fue IP + 2 INTR (55.4%). Con el esquema IP + INI se obtuvo 69% menos riesgo de mala respuesta virológica [p=0.019 (IC 95% 0.117 ; 0.825)]. Conclusiones: En los pacientes con VIH y mutación M184V, el esquema IP + INI ha demostrado una mayor disminución de la carga viral de control y, así, una buena respuesta virológica. Los factores de riesgo asociados a una mala respuesta virológica fueron la demora entre la genotipificación y el cambio de terapia, niveles elevados de carga viral inicial y mala adherencia. / Introduction: In patients with HIV in ART and virological failure to the first-line regimen, establishing a therapeutic regimen after having identified the M184V mutation, which confers ART resistance, represents a dilemma. Objective: To compare the virological response of the therapeutic regimens prescribed to patients with HIV who presented the M184V mutation in two national hospitals in Lima, Peru during the years 2008 to 2019, and to determine the risk factors associated with poor virological response. Methods: A retrospective cohort study was developed based on the information of the HIV program participants with the M184V mutation. Results: A total of 175 participants were eligible for the study. The male sex predominated (75.4%), the current median age was 41 years (IQR 35.84, 47.47) and the time on ART was 89 months (IQR 57.7, 124.53). The median initial viral load was 4.5 log10 copies/ml (IQR 3.97, 5.09) and the time between genotyping and the change of therapy was 2 months (IQR 0; 3.57). The most used antiretroviral regimen was PI + 2 NRTIs (55.4%). With the PI + INI ART, 69% less risk of poor virological response was obtained [p=0.019 (CI 95% 0.117 ; 0.825)]. Conclusions: In patients with HIV and the M184V mutation, the PI + INI ART has shown a greater decrease in control viral load and, thus, a good virological response. The risk factors associated with a poor virological response were the delay between genotyping and change of therapy, high levels of initial viral load, and poor adherence among the participants. / Tesis

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.