Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Thèse doctorat : Instrumentation et analyses avancées : Lille 1 : 2000. / Résumé en français et en anglais. Bibliogr. p. 173-189.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Les deux objectifs principaux de cette thèse sont : la préparation de nouvelles cétones insaturées et l'étude de leurs propriétés dans les domaines biologiques et de la chimie des matériaux. La synthèse de nouveaux bis-ylures mixtes-(P,S) et l'étude de leur réactivité. Dans le premier chapitre, après une introduction bibliographique sur l'importance des cétones a,b-insaturées dans le domaine biologique, sont décrites les synthèses de nouvelles dichalcones et d'hydroxybenzylidène-indanones. Le deuxième chapitre est consacré à l'étude de la chimie de coordination des nouveaux composés préparés, avec un intérêt particulier pour les complexes de fer(0) pour les bis-chalcones et de fer(III) pour les hydroxybenzylidène-indanones. Quelques complexes de cuivre(II) et de vanadium(V) sont également décrits. Le troisième chapitre est dédié à l'utilisation des composés organiques et complexes organométalliques dans le domaine de la biologie, et plus particulièrement leur activité cytotoxique. Des résultats très encourageants ont été obtenus notamment comme anti-cancéreux potentiel contre les lignées cellulaires U-251 (glioblastome). Les complexes d'hydroxybenzylidène-indanones de fer(III) ont également été utilisés pour préparer des films minces présentant des propriétés intéressantes en tant que semi-conducteurs. La dernière partie de ce manuscrit de thèse contient un rappel sur la chimie des bis-ylures et leur potentiel en tant que source de carbone atomique. Il décrit ensuite la synthèse, la caractérisation et la réactivité de deux nouveaux modèles de bis-ylures mixtes-(P,S). / The present work concerns two main topics: the development of new unsaturated ketones and the study of their properties towards biological and material applications. The preparation of new (P,S)-bis-ylides, species that can behave as atomic carbon source. In the first chapter, a brief bibliographic overview describes the importance of unsaturated ketones for biological applications followed by the synthesis and characterization of new bis-chalcones and hydroxybenzylidene-indanones. The second chapter deals with the preparation of new organometallic complexes, more specifically new bis-chalcones iron(0) complexes and new hydroxybenzylidene-indanone iron(III) complexes. Most of these species have been characterized by X-Ray diffraction analysis. Some copper(II) and vanadium(V) are also described. The third chapter is dedicated to the study of the new organic and organometallic compounds towards applications in biology and materials science. Of special interest, hydroxybenzylidene-indanone iron(III) complexes exhibits excellent results as cytotoxic agents for U-251 cancer cells (glioblastome). In addition, some of the complexes synthesized are useful to prepare thins film displaying semi-conductor properties. The last chapter of this manuscript contains an overview on bis-ylide chemistry, more specifically towards the species that can behave as sources of elementary carbon. Then the synthesis, characterization and reactivity of two new (P,S)-bis-ylides are described.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés. / The application of transition metals towards direct functionalization processes has exposed an opportunistic new class of carbon-carbon bond forming reactions. Given the undeniable ubiquity of C–H bonds, the possibility of introducing functionality through direct means with minimal preactivation is an irresistible strategy in synthesis. As such one can envision rapidly and efficiently building up complex scaffolds towards complex molecules of interest in a plethora of chemical fields. The focus of this thesis is on the direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes, focusing on arylation technologies. First, the topic of direct arylation will be introduced, with special emphasis being on pyridines (Chapter 1). These molecules comprise the backbone of a myriad of biologically active compounds, and are also relevant in material sciences, agrochemicals, and natural products synthesis. This will be followed by a discussion of work on the palladium-catalyzed direct arylation of N-iminopyridinium ylides with accent on the derivatization of the pyridinium following the sp2 phenylation (Chapter 2). The exploration of this process led to the discovery of direct benzylic arylation when 2-alkyl N¬-iminopyridinium ylides are employed as reacting partners, in addition to palladium-catalyzed Tsuji-Trost allylations, and metal-free direct alkylation via phase transfer catalysis. All of these findings will be discussed in detail. There remains a significant challenge in developing direct processes utilizing inexpensive transition metals. Furthermore, the synthesis of pharmacologically relevant 2-alkenyl pyridines through direct transformations had not yet been reported. We focused on these challenges and developed a copper-catalyzed direct alkenylation of N-iminopyridinium ylides. A novel method to prepare the vinyl iodide coupling partners will also be discussed. The scopes of these reactions are quite large and remarkably chemoselective (Chapter 3). Through the optimization of this direct process we uncovered an unique means of synthesizing 2-substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines (Chapter 4). The global process involved a tandem direct functionalization/cyclization sequence, and may be the first account of a direct process used in a cascade. This work also solves an important problem, as the synthesis of these substrates through alternate means is not straightforward. The last two chapters will detail direct arylation technologies that do not involve heterocyclic coupling partners. Chapter 5 will highlight our uncovering of a palladium-catalyzed, directed, umpolung arylation of benzene and other arene derivatives. This was the first account of a direct functionalization whereby the directing group is situated on the pseudo electrophile. Also, it adds to the few examples of direct benzene arylation exisiting in the literature. Finally, a discussion of an atom economical, inexpensive, sustainable iron-catalyzed direct arylation process will be presented with special emphasis on substrate scope and mechanistic investigations (Chapter 6).

Cette thèse décrit le développement et la méthodologie pour la synthèse de 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle. Des dérivés de chaque ylure de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle ont été utilisés pour la synthèse de plusieurs composés avec un intérêt pharmaceutique. Le premier chapitre présente les précédents littéraires pour la synthèse de pyrazolopyridines. Spécifiquement trois types différents de synthèse seront présentés en détail. L’importance biologique de ces composés sera discutée. La vue d’ensemble des travaux développés dans notre groupe de recherche pour la synthèse des produits de départ sera présentée brièvement. Finalement, la science intéressante qui a apporté cette idée de recherche sera révélée. Le deuxième chapitre décrit les résultats des optimisations étudiées pour la synthèse des 2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-benzoyl-iminopyridinium et d’iodure de styryle. Chaque substrat de la réaction a été étudié individuellement afin d’être optimisé; les ratios, les solvants, la température du milieu réactionnel et le temps optimal de la réaction ont aussi été explorés. Le troisième chapitre présente l’étendue de la synthèse des pyrazolopyridines. L’étendue de la réaction inclut les dérivés des halogénures de styryle. L’étendue de la réaction a été élargie aux dérivés d’ylures de N-iminopyridinium et ils incluent des groupements donneurs d’électrons ainsi que des groupements pauvres en électrons. Des groupements exotiques d’iodure et de bromure de vinyle ont aussi été explorés. Le quatrième chapitre démontre les études mécanistiques que l’on a faites pour mieux comprendre les cycles catalytiques qui ont lieu durant la réaction. Des études de cyclisation avec les ylures de N-iminopyridinium ont été explorées pour les produits de départ suivants : iodure de styryle et phényl acetylène. / This thesis describes the development of a methodology for the one-pot synthesis of 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-iminopyridinium ylide and styryl-halide starting materials. Both N-iminopyridinium ylide derivatives and styryl-halide derivatives were employed for the synthesis of various pharmaceutically interesting pyrazolo[1,5-a]pyridines. The first chapter presents the literature precedents for the synthesis of pyrazolopyridines. More specifically, three different types of syntheses will be shown in detail. Furthermore, the biological importance of these compounds will be discussed. An overview of the developed methodologies previously carried out in our research group for the synthesis of the starting materials will be presented. Finally, the copper-catalyzed direct alkenylation of N-iminopyridinium ylides that brought about this research idea will be discussed. The second chapter describes the results of the optimization studies for the synthesis of 2-phenyl pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-benzoyliminopyridinium ylides and styryl iodides. Each component of the reaction was individually screened and the loading ratios were optimized: e.g., solvent and temperature. The third chapter presents the scope of the pyrazolopyridine synthesis. The scope includes styryl iodide, –bromide and –chloride derivatives. The scope of the reaction was extended to N-iminopyridinium ylide derivatives and included electron donating and electron withdrawing groups. Substituted vinyl iodides and bromides were also investigated. The fourth chapter demonstrates the mechanistic studies conducted in order to obtain an accurate understanding of the catalytic cycles taking place during the reaction. Cyclization studies were explored for both styryl iodides and phenyl acetylene starting materials reacted with N-iminopyridinium ylides.

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés. / The application of transition metals towards direct functionalization processes has exposed an opportunistic new class of carbon-carbon bond forming reactions. Given the undeniable ubiquity of C–H bonds, the possibility of introducing functionality through direct means with minimal preactivation is an irresistible strategy in synthesis. As such one can envision rapidly and efficiently building up complex scaffolds towards complex molecules of interest in a plethora of chemical fields. The focus of this thesis is on the direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes, focusing on arylation technologies. First, the topic of direct arylation will be introduced, with special emphasis being on pyridines (Chapter 1). These molecules comprise the backbone of a myriad of biologically active compounds, and are also relevant in material sciences, agrochemicals, and natural products synthesis. This will be followed by a discussion of work on the palladium-catalyzed direct arylation of N-iminopyridinium ylides with accent on the derivatization of the pyridinium following the sp2 phenylation (Chapter 2). The exploration of this process led to the discovery of direct benzylic arylation when 2-alkyl N¬-iminopyridinium ylides are employed as reacting partners, in addition to palladium-catalyzed Tsuji-Trost allylations, and metal-free direct alkylation via phase transfer catalysis. All of these findings will be discussed in detail. There remains a significant challenge in developing direct processes utilizing inexpensive transition metals. Furthermore, the synthesis of pharmacologically relevant 2-alkenyl pyridines through direct transformations had not yet been reported. We focused on these challenges and developed a copper-catalyzed direct alkenylation of N-iminopyridinium ylides. A novel method to prepare the vinyl iodide coupling partners will also be discussed. The scopes of these reactions are quite large and remarkably chemoselective (Chapter 3). Through the optimization of this direct process we uncovered an unique means of synthesizing 2-substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines (Chapter 4). The global process involved a tandem direct functionalization/cyclization sequence, and may be the first account of a direct process used in a cascade. This work also solves an important problem, as the synthesis of these substrates through alternate means is not straightforward. The last two chapters will detail direct arylation technologies that do not involve heterocyclic coupling partners. Chapter 5 will highlight our uncovering of a palladium-catalyzed, directed, umpolung arylation of benzene and other arene derivatives. This was the first account of a direct functionalization whereby the directing group is situated on the pseudo electrophile. Also, it adds to the few examples of direct benzene arylation exisiting in the literature. Finally, a discussion of an atom economical, inexpensive, sustainable iron-catalyzed direct arylation process will be presented with special emphasis on substrate scope and mechanistic investigations (Chapter 6).

Cette thèse décrit le développement et la méthodologie pour la synthèse de 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle. Des dérivés de chaque ylure de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle ont été utilisés pour la synthèse de plusieurs composés avec un intérêt pharmaceutique. Le premier chapitre présente les précédents littéraires pour la synthèse de pyrazolopyridines. Spécifiquement trois types différents de synthèse seront présentés en détail. L’importance biologique de ces composés sera discutée. La vue d’ensemble des travaux développés dans notre groupe de recherche pour la synthèse des produits de départ sera présentée brièvement. Finalement, la science intéressante qui a apporté cette idée de recherche sera révélée. Le deuxième chapitre décrit les résultats des optimisations étudiées pour la synthèse des 2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-benzoyl-iminopyridinium et d’iodure de styryle. Chaque substrat de la réaction a été étudié individuellement afin d’être optimisé; les ratios, les solvants, la température du milieu réactionnel et le temps optimal de la réaction ont aussi été explorés. Le troisième chapitre présente l’étendue de la synthèse des pyrazolopyridines. L’étendue de la réaction inclut les dérivés des halogénures de styryle. L’étendue de la réaction a été élargie aux dérivés d’ylures de N-iminopyridinium et ils incluent des groupements donneurs d’électrons ainsi que des groupements pauvres en électrons. Des groupements exotiques d’iodure et de bromure de vinyle ont aussi été explorés. Le quatrième chapitre démontre les études mécanistiques que l’on a faites pour mieux comprendre les cycles catalytiques qui ont lieu durant la réaction. Des études de cyclisation avec les ylures de N-iminopyridinium ont été explorées pour les produits de départ suivants : iodure de styryle et phényl acetylène. / This thesis describes the development of a methodology for the one-pot synthesis of 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-iminopyridinium ylide and styryl-halide starting materials. Both N-iminopyridinium ylide derivatives and styryl-halide derivatives were employed for the synthesis of various pharmaceutically interesting pyrazolo[1,5-a]pyridines. The first chapter presents the literature precedents for the synthesis of pyrazolopyridines. More specifically, three different types of syntheses will be shown in detail. Furthermore, the biological importance of these compounds will be discussed. An overview of the developed methodologies previously carried out in our research group for the synthesis of the starting materials will be presented. Finally, the copper-catalyzed direct alkenylation of N-iminopyridinium ylides that brought about this research idea will be discussed. The second chapter describes the results of the optimization studies for the synthesis of 2-phenyl pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-benzoyliminopyridinium ylides and styryl iodides. Each component of the reaction was individually screened and the loading ratios were optimized: e.g., solvent and temperature. The third chapter presents the scope of the pyrazolopyridine synthesis. The scope includes styryl iodide, –bromide and –chloride derivatives. The scope of the reaction was extended to N-iminopyridinium ylide derivatives and included electron donating and electron withdrawing groups. Substituted vinyl iodides and bromides were also investigated. The fourth chapter demonstrates the mechanistic studies conducted in order to obtain an accurate understanding of the catalytic cycles taking place during the reaction. Cyclization studies were explored for both styryl iodides and phenyl acetylene starting materials reacted with N-iminopyridinium ylides.