Orientador : Prof. Dr. Geraldo Picheth / Co-orientadores: Profa. Dra. Fabiane G. de M. Rego. Profa. Dra. Dayane Alberton / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 18/09/2015 / Inclui referências : f. 114-128 / Área de concentração: Análises clínicas / Resumo: O Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e o Diabetes mellitus gestacional (GDM) estão associados à obesidade (Ob) e são processos patológicos de frequência crescentes no mundo, apresentando elevada morbimortalidade. Múltiplos fatores genéticos estão associados ao T2DM e GDM, embora sejam pouco estudados na população brasileira. Estudar variações genéticas e biomarcadores laboratoriais associados ao risco ou à proteção para o T2DM e GDM, caracteriza o objetivo do presente estudo. O Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal do Paraná (UFPR) aprovou esta pesquisa, CAAE: 01038012.2.0000.0102. Os parâmetros antropométricos e laboratoriais (perfis glicêmico e lipídico, bem como de função renal) foram igualmente avaliados. Os polimorfismos foram investigados com sondas fluorescentes (TaqMan®) ou por sequenciamento de DNA (Big Dye). Um estudo com gestantes incluiu 115 saudáveis (CTRL) e 112 portadoras de GDM e o polimorfismo rs2268574:T>C do gene da glucoquinase (GCK). O polimorfismo rs2268574:T>C foi associado à proteção para o GDM (alelo-T, CTRL 48,3% vs GDM 38,4%; P=0,034), com razão de chance de 1,5 (95%IC, 1,03-2,17). Outro estudo envolveu 313 mulheres (idade ? 40 anos) classificadas em grupo controle saudável (CTRL, n=141), T2DM obesas (ObT2DM, n=130; IMC>30kg/m2) e obesas não portadoras de T2DM (Ob, n=42). Os genes e polimorfismos estudados foram: PPARg (rs1801282:C>G), IGF2BP2 (rs4402960:G>T), GCK (rs144723656:C>T, rs2268574:T>C, rs2268575:A>G), GCKR (rs780094:C>T), TCF7L2 (rs7901695:T>C), LEP (rs7799039:A>G), LEPR (rs1137100:A>G, rs1137101:A>G), SLC30A8 (rs13266634:C>T), FTO (rs8050136:A>C, rs1421085:T>C, rs9930506:A>G), e GHRL (rs73125661:A>G, rs57221010:A>C, rs1629816:C>T, rs10490815:A>G, rs27498:C>T, rs27647:G>A, rs26802:A>C, rs55821288:G>A, rs35679:G>A, rs35680:G>A, rs35682:C>T, rs4684677:A>T, rs35683:C>T). Os polimorfismos não foram associados aos grupos em estudo. O gene da preprogrelina (GHRL) foi sequenciado por completo em uma subamostra contendo 20 indivíduos; CTRL=5, ObT2DM=10 e Ob=5). Foram identificados 13 polimorfismos (rs73125661:A>G, rs57221010:A>C, rs1629816:C>T, rs10490815:A>G, rs27498:C>T, rs27647:G>A, rs26802:A>C, rs55821288:G>A, rs35679:G>A, rs35680:G>A, rs35682:C>T, rs4684677:A>T e rs35683:C>T) sem que um marcador molecular (Tagging SNP) para os processos patológicos fosse identificado. Todas as variáveis estudadas avaliando o diabetes tipo 2 e/ou obesidade não mostraram associação (P>0,05) com estes processos patológicos avaliados, assim como parâmetros antropométricos e laboratoriais. Após análises in sílico, as variantes do gene GCK rs144723656:C>T e rs2268574:T>C foram identificadas em uma sequência considerada como facilitadora do processamento do RNA (splicing), enquanto que a variante rs2268575:A>G do mesmo gene, em região com potencial de silenciar este processo. As frequências alélicas dos polimorfismos em estudo foram em geral similares às descritas em outras populações Caucasoides. Vários polimorfismos têm neste estudo sua primeira descrição quanto à suas frequências em uma amostra da população brasileira. Palavras-chave: Diabetes mellitus Gestacional, Diabetes mellitus tipo 2, obesidade, genes-alvo, variabilidade genética. / Abstract: The Type 2 Diabetes mellitus (T2DM) and Gestational Diabetes mellitus (GDM) are associated with obesity (Ob) and are pathological processes of increasing frequency in the world, with high morbidity and mortality. Multiple genetic factors are associated with T2DM and GDM, although little of them are studied in the Brazilian population. The study of genetic variations and laboratory biomarkers associated with increased risk or protection for T2DM and GDM characterizes the aim of this study. The Ethics Committee of the Federal University of Paraná (UFPR) approved this research, CAAE search: 01038012.2.0000.0102. Anthropometric and laboratory parameters (glycemic and lipid profiles and kidney function) were assessed. The polymorphisms were investigated with fluorescent probes (TaqMan®) or by DNA sequencing (BigDye). The study included 115 healthy pregnant women (CTRL) and 112 women with GDM and the polymorphism rs2268574:T>C of the glucokinase gene (GCK). The polymorphism rs2268574:T>C was associated with protection for GDM (T-allele, CTRL 48.3% vs GDM 38.4%; P = 0.034), with an odds ratio of 1.5 (95% CI, 1.03 -2.17). The other study investigated 313 women (age ? 40 years) classified in healthy control group (CTRL, n = 141), obese T2DM (ObT2DM, n = 130; BMI> 30kg/m2) and obese non T2DM carriers (Ob, n = 42). The studied genes and polymorphisms were: PPAR (rs1801282C>G), IGF2BP2 (rs4402960:G>T), GCK (rs144723656:C>T, rs2268574:T>C, rs2268575:A>G), GCKR (rs780094:C>T), TCF7L2 (rs7901695:T>C), LEP (rs7799039:A>G), LEPR (rs1137100:A>G, rs1137101:A>G), SLC30A8 (rs13266634:C>T), FTO (rs8050136:A>C, rs1421085:T>C, rs9930506:A>G), and GHRL (rs73125661:A>G, rs57221010:A>C, rs1629816:C>T, rs10490815:A>G, rs27498:C>T, rs27647:G>A, rs26802:A>C, rs55821288:G>A, rs35679:G>A, rs35680:G>A, rs35682:C>T, rs4684677:A>T, rs35683:C>T) polymorphisms were not associated to the study groups. The preproghrelin gene (GHRL) was completely sequenced on a subsample composed by 20 subjects, CTRL = 5, ObT2DM = 10 and Ob = 5). In this gene were identified 13 polymorphisms (rs73125661:A>G, rs57221010:A>C, rs1629816:C>T, rs10490815:A>G, rs27498:C>T, rs27647:G>A, rs26802:A>C, rs55821288:G>A, rs35679:G>A, rs35680:G>A, rs35682:C>T, rs4684677:A>T and rs35683:C>T) without identification of a molecular marker (Tagging SNP) for the studied pathological processes. All variables evaluating type 2 diabetes and/or obesity were not associated (P>0.05) with the studied pathological processes, as well as anthropometric and laboratory parameters. After in silico analyzes, variants of GCK gene (rs144723656:C>T and rs2268574:T>C were identified in a sequence considered as a enhancer of RNA processing (splicing), while the variant rs2268575:A>G at the same gene, in a potential region to silence this process. The allelic frequencies of the polymorphisms in the study were generally similar to those described in other Caucasian populations. Several polymorphisms have first described as to their frequencies in a sample of the Brazilian population. Keywords: Gestational Diabetes mellitus, Type 2 Diabetes mellitus, obesity, target-genes, genetic variability.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/40454 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Frigeri, Henrique Ravanhol |
| Contributors | Rego, Fabiane Gomes de Moraes, Alberton, Dayane, 1979-, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Picheth, Geraldo, 1955- |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 129 f. : il. algumas color., tabs., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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