Los Anti-Inflamatorios No-Esteroidales (AINEs) son fármacos de estructura química heterogénea que tienen en común una acción anti-inflamatoria, anti-pirética y analgésica. Su mecanismo de acción comprende la inhibición de la enzima COX-2, responsable de la síntesis de prostaglandinas pro-inflamatorias. A pesar de su amplio uso y prescripción, los AINEs presentan importantes efectos secundarios a nivel gastrointestinal (GI). Si bien dichos efectos están parcialmente asociados a la inhibición de la isoforma COX-1, recientemente se ha postulado que, adicionalmente, la toxicidad de los AINEs implicaría una disfunción mitocondrial conducente a una caída en los niveles de ATP celular. Lo anterior desencadenaría un aumento de la permeabilidad del epitelio GI. Un evento importante en la síntesis de ATP mitocondrial es la transferencia de electrones a través de la cadena transportadora; lo anterior genera un gradiente de protones necesario para la fosforilación oxidativa. Siendo el complejo I un punto de entrada en la CTE, su inhibición redundaría no solo en una caída de ATP sino también en una mayor producción de anión superóxido (O2·-), lo que podría resultar en un incremento en el tenor oxidativo de la célula, conduciendo eventualmente a una pérdida de la viabilidad celular.
Resultados recientemente obtenidos en el laboratorio en el que se desarrolló la presente tesis muestran que el AINE indometacina sería capaz de inhibir el Cx-I e incrementar la formación de O2·-. Un objetivo mayor de la presente tesis fue investigar si dicha inhibición es también observable con otros AINEs de estructura química diferente, como diclofenaco, piroxicam, ibuprofeno y aspirina. Los resultados obtenidos dan cuenta de que todos los AINEs testeados son capaces de inhibir el complejo I e incrementar la producción de superóxido. Dicha inhibición se demostró tanto en mitocondrias aisladas como en células Caco-2 expuestas a tales agentes. Los AINEs también incrementaron el tenor oxidativo y disminuyeron la viabilidad de células Caco-2. Desde un punto de vista mecanístico se observó que la inhibición del complejo I inducida por los diversos AINEs es totalmente reversible y susceptible a la competencia por parte de coenzima Q.
A la luz de antecedentes que sugieren un potencial gastroprotector del flavonoide quercetina, y por ser éste capaz de acumularse preferentemente en la mitocondria, se estudió la capacidad que tendría quercetina para contrarrestar la inhibición del complejo I inducida por los AINEs y el incremento en los parámetros oxidativos que se desprenden de dicha inhibición. Tanto en mitocondrias aisladas como en células Caco-2 expuestas a AINEs, se comprobó que quercetina es capaz de proteger frente a la inhibición del complejo I y frente al aumento en la producción de superóxido mitocondrial inducidos por AINEs. Además, en células Caco-2, quercetina previno el aumento en el tenor oxidativo y la disminución en la viabilidad celular observada tras la exposición de dichas células a los diversos AINEs.
Finalmente se estableció que, además de proteger contra la inhibición del complejo I, quercetina posee, aún a muy bajas concentraciones, la capacidad para actuar como un mimético de coenzima Q; en efecto, se estableció que quercetina permite el flujo normal de electrones, tanto a nivel del complejo I como entre los complejos I y III, y a lo largo de toda la cadena transportadora de electrones.
En su conjunto, los resultados expuestos no solo dan cuenta de un posible mecanismo mediante el cual los AINEs inducirían toxicidad mitocondrial y celular, sino además, basado en la propuesta acerca del rol que supone la inhibición del complejo I en el desarrollo de la toxicidad de dichos agentes, la presente investigación sienta antecedentes experimentales acerca del potencial mecanismo que subyacería a un acción gastro-protectora de quercetina. Esto último se desprende de la evidencia en torno a la capacidad que tiene quercetina para prevenir la inhibición del complejo I inducida por los AINEs y para asegurar, además, a través de una acción “mimética de coenzima Q” el correcto funcionamiento de la cadena de transporte de electrones.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/112113 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Sandoval Acuña, Cristián |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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