Notre travail de thèse porte sur la réactivité de phosphates de calcium biomimétiques vis-à-vis d'un agent thérapeutique de la famille des bisphosphonates : le risédronate. Ce médicament actuellement commercialisé sous le nom de " Actonel ", est préconisé pour le traitement de certaines affections du tissu osseux telle que l'ostéoporose. Nous nous proposons dans cette contribution d'élucider les mécanismes d'interaction se produisant à l'interface entre des matériaux apatitiques de choix et le risédronate; pour cela les propriétés physico-chimiques des supports examinés ainsi que les caractéristiques de la solution d'incubation ont été prises comme variables expérimentales. L'étude d'adsorption nous a amené dans un premier temps à élaborer des phosphates de calcium présentant différentes caractéristiques physico-chimiques. Pour cela nous avons fait varier les conditions de synthèse (taux de saturation, température, durée de maturation, vitesse d'adition des réactifs...). Nous avons ensuite préparé des sels de risédronate de calcium, et ce afin de spécifier la nature des interactions entre molécules de risédronate et ions calcium en solution. Pour préciser les caractéristiques physicochimiques des précipités (index de cristallinité, modifications structurales, altérations morphologiques...), nous avons fait appel à diverses techniques physico-chimiques complémentaires (DRX, FTIR, Raman, RMN de l'état solide, MEB, MET, ATD/ATG, BET, complexométrie et analyses chimiques). Les solides précipités sont des apatites phosphocalciques qui présentent des compositions chimiques variables (rapport atomique Ca/P de 1,33 à 1,65) ainsi que des propriétés structurales et microstructurales différentes. Leur surface spécifique couvre la gamme de 49 à 201 m²/g. Les solides élaborés dans des conditions physiologiques de pH et de température sont des apatites nanocristallines de basse cristallinité, analogues au minéral osseux; ils sont dotés à leur surface d'une couche hydratée riche en environnements non apatitiques. Ces espèces labiles sont absentes pour l'hydroxyapatite bien cristallisée. L'étude d'adsorption des molécules de risédronate dans tous les cas examinés montre que la fixation de ces espèces par les supports apatitiques se fait selon une cinétique rapide, ce qui atteste de la grande réactivité de ces matériaux vis-à-vis de leur environnement. L'allure des isothermes d'adsorption obtenues dans un domaine de faibles concentrations sont de type Langmuir. La réactivité des solides examinés vis-à-vis des molécules d'adsorbat a été discutée sur la base des caractéristiques physico-chimiques du système. Ainsi divers facteurs sont à prendre en considération pour expliquer la différence de comportement de ces matériaux (composition chimique du support et de la solution, état de surface et présence d'environnement labiles en particulier, microstructure...). L'analyse globale des résultats d'adsorption issus des effets de la composition de la solution sur la fixation des molécules de risédronate et de l'adsorption sur les proportions des ions en solution met en évidence une corrélation entre les groupements phosphonate de la solution et les ions phosphate de la surface des supports. Cette observation traduit l'existence d'un processus d'échange impliquant ces espèces à l'interface minéral-milieu environnant. L'étude menée avec des apatites de basse cristallinité à différents stades de maturation confirme l'implication de cette force motrice. Toutefois, l'évolution des proportions en ions calcium échangées lors de l'adsorption laisse penser que d'autres phénomènes peuvent intervenir. Ainsi l'étude menée dans une gamme de concentration élevée en adsorbat montre des isothermes à plateaux, traduisant l'existence de processus complexes à la surface du solide. En outre, l'étude approfondie réalisée par spectroscopies Infrarouge et Raman et par RMN, sur des supports après contact avec les molécules d'adsorbat, atteste de la présence de fortes interactions impliquant les groupements fonctionnels de l'adsorbat et les sites calcium de la surface des apatites. L'étude comparée avec les sels de risédronate de calcium précipités confirme la formation de phase amorphe typique du composé Ca2BP. L'évolution des nanocristaux apatitiques en présence des molécules de risédronate affecte très peu la composition de la couche hydratée à leur surface et inhibe, par conséquent leur processus de maturation. Sur le plan biologique, la localisation de ces principes actifs à la surface du minéral osseux pourrait être bénéfique dans la mesure où ces espèces peuvent bloquer le processus de vieillissement du tissu osseux et préserver sa réactivité. Afin de limiter les effets secondaires des molécules de bisphosphonates, d'une part, et d'améliorer leur biodisponibilité locale en vue d'élargir leur champ d'application thérapeutique, d'autre part, une approche par diffusion locale semble une voie intéressante. L'ensemble des résultats issus de ce travail constitue une plate forme pour la mise au point d'un dispositif de vectorisation locale du risédronate par des substituts osseux phosphocalciques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00667418 |
| Date | 30 April 2011 |
| Creators | Errassifi, Farid |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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