Le réseau des MAPK est composé de pathways de signalisation fermement entrecroisés impliqués dans le cancer. Toutefois, les mécanismes précis qui sous-tendent son influence sur l'équilibre entre la prolifération et la mort cellulaire demeurent insaisissablesDes données publiques ont été intégrés dans une carte de réactions détaillée, représentant l'influence du réseau des MAPKs sur la décision du destin cellulaire. Cette carte a ensuite été utilisée pour des analyses informatiques spécifiquesTout d'abord, les dynamiques du réseau des MAPKs dans les cancers de la vessie ont été analysés.Un modèle Booléen a été construit, représentant la réponse du réseau aux inputs d'intérêt.Les résultats de simulations systématiques ont été trouvés globalement cohérents avec des données publiques, et ont permis de déchiffrer les principaux événements qui sous-tendent les différents comportements observés dans le cancerEnsuite, la carte a été exploitée pour réanalyser des données publiques d'expression de gènes, avec l'objectif d'identifier les principaux acteurs de la transduction des signaux prolifératifs, dans des types cellulaires spécifiques.Des analyses du réseaux et des calculs statistiques ont conduit à l'identification de régions dérégulées dans le réseau des MAPKs, et à la délinéation de points d'intervention optimales dans cinq stades du cancer de la vessie et dans quatre sous-types de lymphome TL'ensemble de ces résultats a conduit à la formulation de nouvelles hypothèses concernant le fonctionnement du réseau des MAPKs dans différents états pathologiques, et à la sélection de composants cibles qui pourraient être envisagées pour le développement de nouveaux traitements / MAPK network consists of tightly interconnected signalling pathways. Although several studies established the involvement of this network in cancer deregulations, the precise mechanisms underlying its influence on the balance between cell proliferation and death remain elusive.Public data were integrated into a detailed reaction map, accounting for the influence of MAPK network on cell fate decision. This map was then used for computational analyses addressing specific cancer-related questions.First, the dynamics of MAPK network in bladder cancers were analysed. A Boolean model was built, accounting for the response of the network to selected inputs. The results of systematic simulations were found globally coherent with published data. Based on in silico experiments, the main events underlying different observed cancer cell behaviours were then deciphered.Next, the MAPK reaction map was exploited to reanalyse public high-throughput gene expression data. The goal was to identify key actors for the transduction of proliferative signals, in specific cell types. Network analyses and statistical computations led to the identification of deregulated MAPK network regions, and to the delineation of optimal intervention points aimed at blocking the proliferative signals transduced from such regions. This approach was used to study five different tumour stages and four different subtypes of T-cell lymphoma.Altogether, these results led to the formulation of novel hypotheses concerning the functioning of MAPK network in different pathological conditions, and to the selection of target components that might be considered for the development of novel treatments.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013AIXM4011 |
| Date | 03 May 2013 |
| Creators | Grieco, Luca |
| Contributors | Aix-Marseille, Thieffry, Denis |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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