La transition cellulaire Mésenchymo-Amiboïde (MAT) est requise pour l'échappement métastasique, cependant elle n'a encore jamais été associée à une situation physiopathologique précise. PAI-1, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type-1, est une molécule du microenvironnement tumoral considérée comme facteur de mauvais pronostic et localisée en forte concentration autour des tumeurs les plus invasives. Nous montrons que, sous sa forme matricielle active, PAI-1 est capable d'entretenir, au cours du temps et de façon dose-dépendante, la morphologie amiboïde de cellules cancéreuses colorectales et mammaires, et que celle-ci est associée à une adhérence faible intégrines-indépendante, une migration de type amiboïde et à l'activation de la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P. Le mécanisme moléculaire mis en jeu a partiellement été mis en évidence : nous montrons que l'immobilisation de PAI-1 et sa liaison à l'uPA sont indispensables, et nous suggérons la possibilité que le récepteur membranaire uPAR participe à la transmission de signaux maintenant la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P active. La compatibilité des effets du PAI-1 matriciel vis-à-vis des principales voies de signalisation impliquées dans la régulation de la transition MAT est établie in silico grâce à une méthode fondée sur la modélisation de la dynamique des réseaux d'interactions. L'ensemble de ces résultats permet pour la première fois de caractériser une situation physiopathologique microenvironnementale favorable à la transition MAT ; et bien que la forme matricielle de PAI-1 n'ait pas encore livré tous ses secrets, elle semble être une cible thérapeutique intéressante.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00875713 |
| Date | 14 December 2010 |
| Creators | Cartier-Michaud, Amandine |
| Publisher | Université d'Evry-Val d'Essonne |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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