Le paludisme est la plus importante infection parasitaire dans le monde, menaçant environ 40% de la population humaine. Dans les dernières années c'est devenu un problème de santé publique majeur en raison de l'augmentation des parasites résistants aux traitements actuels. Certains complexes NHC-or(I) présentent des activités antipaludiques, et sont une alternative très prometteuse dans le traitement du paludisme en raison de leur potentiel inhibiteur de la thiorédoxine réductase (TrxR) qui joue un rôle majeur dans la chaîne respiratoire mitochondriale (une des deux voies actives à l'état de quiescence des parasites résistants). Dans ce travail de thèse, un panel de complexes médicament-NHC-or(I) a été synthétisé et caractérisé. Le premier groupe de molécules concerne une famille de complexes cationiques bis-NHC-or(I) et de complexes neutres mono-NHC-or(I) fonctionnalisés avec substituents aliphatiques ou aromatiques. Le groupe comprend trois séries. Les trois séries ont été testées contre la souche sensible de F32-TEM de P. falciparum présentant des activités élevées, avec des valeurs d'IC50 de l'orde du nM. Le deuxième groupe concerne une série de complexes cationiques bis-NHC-or(I) fonctionnalisés avec des substituants aliphatiques ou aromatiques comprenant un groupement triclosan relié par un connecteur aliphatique. Le triclosan inhibe la voie de synthèse des acides gras, qui reste également active chez les parasites résistants. Ces complexes ont été testés contre P. falciparum, montrant des activités élevées avec des valeurs IC50 dans la gamme du nM. Les ligands de cette série et leurs complexes respectifs ont également été testés contre L. infantum, l'un des parasites provoquant la leishmaniose, et se sont révélés très efficaces sous les formes amastigote et promastigote, avec des valeurs d'IC50 dans le bas µM. / Malaria is the most important parasitic infection in people, threatening around 40% of the human population. In the last years it has become a bigger public health concern because of the augmentation of malaria parasites resistant to artemisinin and its derivatives. Some NHC-gold(I) complexes show antimalarial activities, being a very promising alternative in malaria treatment because of their potential to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) that plays a major role in mitochondrial respiratory chain (one of the two pathways that remains active in the quiescent state of the resistant parasites). In this work of thesis a panel of drug-NHC-gold(I) complexes including artemisinin and triclosan moieties has been synthesized and characterized with the objective of developing hybrid molecules with a dual mode of action able to overcome plasmodium resistance to artemisinin and its derivatives. The first group of molecules concerns a family of aliphatic or aromatic-functionalized cationic bis-NHC-gold(I) and neutral mono-NHC-gold(I) complexes with an artemisinin moiety connected through an aliphatic linker. The group includes three series depending on the length of the aliphatic linker (C3, C4, and C5). The three series have been tested against the sensible F32-TEM strain of P. falciparum showing high activities with IC50 values in the nM range. The second group concerns a series of aliphatic or aromatic-functionalized bis-NHC-gold(I) complexes with an triclosan moiety connected through an aliphatic linker. Triclosan inhibits the fatty acid synthesis pathway, which also remains active in the quiescent state on resistant parasites. These complexes were tested against P. falciparum showing, high activities with IC50 values in the nM range. The ligands of this series and their respective complexes have been also tested against one of the leishmaniosis causing parasites, L. infantum, being very effective in both, amastigote and promastigote forms, with IC50 values in the low µM range.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30148 |
| Date | 28 September 2018 |
| Creators | Fernández Álvarez, Álvaro |
| Contributors | Toulouse 3, Hemmert, Catherine, Gornitzka, Heinz |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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