Le paludisme est la plus importante infection parasitaire dans le monde, menaçant environ 40% de la population humaine. Dans les dernières années c'est devenu un problème de santé publique majeur en raison de l'augmentation des parasites résistants aux traitements actuels. Certains complexes NHC-or(I) présentent des activités antipaludiques, et sont une alternative très prometteuse dans le traitement du paludisme en raison de leur potentiel inhibiteur de la thiorédoxine réductase (TrxR) qui joue un rôle majeur dans la chaîne respiratoire mitochondriale (une des deux voies actives à l'état de quiescence des parasites résistants). Dans ce travail de thèse, un panel de complexes médicament-NHC-or(I) a été synthétisé et caractérisé. Le premier groupe de molécules concerne une famille de complexes cationiques bis-NHC-or(I) et de complexes neutres mono-NHC-or(I) fonctionnalisés avec substituents aliphatiques ou aromatiques. Le groupe comprend trois séries. Les trois séries ont été testées contre la souche sensible de F32-TEM de P. falciparum présentant des activités élevées, avec des valeurs d'IC50 de l'orde du nM. Le deuxième groupe concerne une série de complexes cationiques bis-NHC-or(I) fonctionnalisés avec des substituants aliphatiques ou aromatiques comprenant un groupement triclosan relié par un connecteur aliphatique. Le triclosan inhibe la voie de synthèse des acides gras, qui reste également active chez les parasites résistants. Ces complexes ont été testés contre P. falciparum, montrant des activités élevées avec des valeurs IC50 dans la gamme du nM. Les ligands de cette série et leurs complexes respectifs ont également été testés contre L. infantum, l'un des parasites provoquant la leishmaniose, et se sont révélés très efficaces sous les formes amastigote et promastigote, avec des valeurs d'IC50 dans le bas µM. / Malaria is the most important parasitic infection in people, threatening around 40% of the human population. In the last years it has become a bigger public health concern because of the augmentation of malaria parasites resistant to artemisinin and its derivatives. Some NHC-gold(I) complexes show antimalarial activities, being a very promising alternative in malaria treatment because of their potential to inhibit thioredoxin reductase (TrxR) that plays a major role in mitochondrial respiratory chain (one of the two pathways that remains active in the quiescent state of the resistant parasites). In this work of thesis a panel of drug-NHC-gold(I) complexes including artemisinin and triclosan moieties has been synthesized and characterized with the objective of developing hybrid molecules with a dual mode of action able to overcome plasmodium resistance to artemisinin and its derivatives. The first group of molecules concerns a family of aliphatic or aromatic-functionalized cationic bis-NHC-gold(I) and neutral mono-NHC-gold(I) complexes with an artemisinin moiety connected through an aliphatic linker. The group includes three series depending on the length of the aliphatic linker (C3, C4, and C5). The three series have been tested against the sensible F32-TEM strain of P. falciparum showing high activities with IC50 values in the nM range. The second group concerns a series of aliphatic or aromatic-functionalized bis-NHC-gold(I) complexes with an triclosan moiety connected through an aliphatic linker. Triclosan inhibits the fatty acid synthesis pathway, which also remains active in the quiescent state on resistant parasites. These complexes were tested against P. falciparum showing, high activities with IC50 values in the nM range. The ligands of this series and their respective complexes have been also tested against one of the leishmaniosis causing parasites, L. infantum, being very effective in both, amastigote and promastigote forms, with IC50 values in the low µM range.

La découverte de l'activité antipaludique et antischistosomose de l'artémisinine, une molécule d'origine naturelle, met en lumière une nouvelle famille de composés actifs : les trioxanes. L'activation réductrice du peroxyde par un centre métallique de bas degré d'oxydation en fait des alkylants efficaces de l'hème. Les propriétés d'alkylation de dérivés de l'artémisinine vis-à-vis de l'hème libéré lors de la digestion de l'hémoglobine par Plasmodium ont été étudiées. Les schistosomoses, maladies dues à un parasite sanguin Schistosoma, sont une des premières causes infectieuses de mortalité au monde, pour lesquelles le praziquantel est le seul médicament disponible. Les schistosomes digèrent l'hémoglobine de l'hôte et forment un pigment d'hème semblable à celui produit par Plasmodium. Les trioxaquantels, molécules duales associant de façon covalente un trioxane à la pyrazino-isoquinoléine du praziquantel, ont été synthétisées et leurs activités biologiques évaluées sur schistosomes.

Cette thèse est consacrée à la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de différents dérivés quinoliniques en vue de développer de nouveaux médicaments contre les maladies infectieuses, en particulier la tuberculosis (TB) et le paludisme. La première partie de cette étude décrit la synthèse de dérivés de la méfloquine (MFL) et leur évaluation sur Mycobacterium tuberculosis. Une série de 26 composés a été synthétisée par une réaction de condensation entre la MFL et des dérivés d’aldéhyde diversement substitués. Les activités ont été évaluées sur la souche standard de M. tuberculosis H37Rv, qui est sensible aux différents médicaments existants, et sur la souche multirésistante T113 (résistante à trois médicaments de premier choix, l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol, ainsi qu'à l'ofloxacine, une fluoroquinolone utilisée dans le traitement de second choix). La seconde partie de cette étude concerne la synthèse et l'évaluation pharmacologique des dérivés hybrides contenant un groupement 7-chloro-4-aminoquinoléine, et un dérivé fluoré d’artémisinine dans leurs structures. Nous avons décrit deux séries de dérivés d’artémisinine: le CF3-artésunate, et une seconde série où un acide est introduit en position 16 d’une artémisinine modifiée, dont la fonction cétal a été supprimée. Les produits ont été évaluées in vitro contre la souche de P. falciparum 3D7, sensible à la chloroquine. Toutes les substances ont montré une excellente activité de l'ordre du nM. / The present work describes the design, synthesis and biological evaluation of several substances containing the quinoline nucleus, with potential activity against infectious diseases, with a focus on tuberculosis (TB) and malaria. In the first part of this work, we have been particularly interested in the synthesis of new mefloquine (MFL) derivatives which could help in the development of treatments against the Mycobacterium tuberculosis. A total of 26 new compounds were synthesized from reactions between MFL and a substituted arenealdehyde. The biological activities were evaluated against the standard strain of M. tuberculosis H37Rv, sensitive to the different drugs used in TB treatment and the multi-drug resistant (MDR) strain T113, resistant to three first line drugs (isoniazid, rifampicin and ethambutol) and ofloxacine, a fluoroquinolone used as a second choice treatment. The second part of this work presents the development of new hybrid molecules, containing a 7-chloro-4-aminoquinoline moiety and a CF3-artemisinin moiety. Two series were described, one containing a CF3-artesunate moiety and another one where a carboxylic acid functional group was introduced in position 16 of a modified artemisinin, where the ketal function was suppressed. The final products were assayed in vitro against the Plasmodium falciparum strain 3D7, sensitive to chloroquine. The substances displayed excellent activities, in the nM range. / O presente trabalho descreve a concepção, a síntese e a avaliação biológica de diferentes derivados quinolínicos, com potencial atividade contra doenças negligenciadas, tendo como foco principal a tuberculose (TB) e a malária. A primeira parte desse estudo teve como objetivo a síntese de derivados da mefloquina (MFL) que pudessem auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos contra o Mycobacterium tuberculosis. Uma série de 26 compostos foi preparada a partir de uma reação de condensação entre a MFL e arenaldeídos substituídos. Os derivados tiveram sua atividade biológica verificada frente à cepa padrão de M. tuberculosis H37Rv, sensível aos diferentes tuberculostáticos e à cepa multirresistente T113, resistente a três fármacos utilizados no tratamento de primeira escolha (isoniazida, rifampicina e etambutol) e uma fluoroquinolona utilizada no tratamento de segunda escolha, o ofloxacino. A segunda parte desse trabalho visou à síntese e à avaliação biológica de derivados híbridos contendo um grupo 7-cloro-4-aminoquinolina e um grupamento trifluorometil-artemisinina em sua estrutura. Duas séries foram descritas, uma contendo um grupamento CF3-artesunato e a outra contendo um grupamento ácido carboxílico na posição 16 de uma artemisinina modificada, onde a função cetal foi suprimida. Os produtos finais foram testados in vitro contra a cepa de P. falciparum 3D7, susceptível à cloroquina. Todas as substâncias apresentaram uma excelente atividade, na ordem de nM.

Les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ou CTAs) sont une des clés de voûte des stratégies actuelles de lutte contre le paludisme : ces thérapies ont en effet joué un rôle important dans la réduction de l’impact du paludisme au cours de la dernière décennie. Cependant, ces progrès sont aujourd’hui compromis par l’émergence de parasites Plasmodium falciparum résistants aux dérivés de l’artémisinine (ART). Les premiers parasites résistants ont été détectés pour la première fois en 2008 dans l’ouest du Cambodge, puis dans plusieurs pays avoisinants d’Asie du Sud-Est. Le problème de la multirésistance aux antipaludiques s’est récemment aggravé au Cambodge : plusieurs études ont rapporté l’émergence de parasites résistants à la pipéraquine (PPQ), la dernière génération de molécule partenaire utilisée en combinaison avec la dihydroartémisinine, entraînant des taux alarmants d’échecs cliniques. Pour préserver l’efficacité de ces combinaisons, la surveillance et la compréhension de ces deux types de résistance sont cruciales afin d’éviter la dissémination de parasites multirésistants en dehors d’Asie du Sud-Est, et particulièrement en Afrique où les conséquences sanitaires seraient désastreuses. À cette fin, le développement de nouveaux outils est nécessaire pour étudier les mécanismes biologiques et moléculaires impliqués dans la résistance aux CTAs et pour surveiller la distribution géographique des parasites multirésistants. Dans la première partie de cette thèse, axée sur la résistance à l’artémisinine, nous présentons tout d’abord la découverte de mutations au sein du gène K13, marqueur moléculaire pour la résistance à l'ART. Puis nous confirmons leur rôle comme déterminant majeur de cette résistance. Enfin, nous analysons l’étendue de cette résistance au travers d'une cartographie mondiale des polymorphismes de K13. Dans la seconde partie de cette thèse, nous présentons nos travaux portant sur l’émergence de la résistance à la pipéraquine au Cambodge, en confirmant dans un premier temps que des parasites multirésistants à l’ART et à la PPQ circulent désormais dans le pays. Puis en détaillant la mise en point d’un nouveau test phénotypique pour la détection des parasites PPQ-résistants, le Piperaquine Survival Assay ou PSA. Pour finir, nous exposons la découverte de l’amplification du gène PfPM2 comme marqueur moléculaire pour la résistance à la PPQ. / Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are one of the pillars of the current strategies implemented for fighting malaria. Over the last decade, ACTs have played a major role in decreasing malaria burden. However, this progress is being jeopardized by the emergence of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum parasites. Artemisinin (ART) resistance was first detected in western Cambodia in 2008 and has since been observed in neighboring countries in Southeast Asia. The problem of antimalarial drug resistance has recently worsened in Cambodia, with reports of parasites resistant to piperaquine (PPQ), the latest generation of partner drug used in combination with dihydroartemisinin, leading to worrying rates of clinical treatment failure. The monitoring and the comprehension of both types of resistance are crucial to prevent the spread of multi-drug resistant parasites outside Southeast Asia, and particularly to Africa, where the public health consequences would be catastrophic. To this end, new tools are required for studies of the biological and molecular mechanisms underlying resistance to antimalarial drugs and for monitoring the geographic distribution of the resistant parasites.In the first section of this thesis, centered on artemisinin resistance, we first present the discovery of mutations within the K13 gene as a molecular marker for ART resistance. Then we confirm their role as a major determinant of such a resistance. Finally, we analyze the extent of ART resistance through a global mapping of K13 polymorphisms. In the second section, we present our work on the emergence of piperaquine resistance in Cambodia, by initially confirming that multiresistant parasites now circulate in the country. Then we detail the development of a new phenotypical test for the detection of PPQ-resistant parasites, the Piperaquine Survival Assay or PSA. Lastly, we report the discovery of the PfPM2 gene amplification as a candidate molecular marker for PPQ-resistance.

Ce travail présente une nouvelle application des alcoxyamines en chimie thérapeutique et notamment pour lutter contre le parasite plasmodium falciparum, responsable du paludisme.Cette idée repose sur l'utilisation de la chimie radicalaire. A ce jour un traitement de choix met en œuvre l'artémisinine. Le mode d'action est la destruction du parasite par la formation de radicaux libres. L'artémisinine est activée par le Fe(II) de l'hème libéré lors de la digestion de hémoglobine par le parasite. L'activation conduit à la production de radicaux alkyles qui déclenchent l'apparition d'un stress oxydatif entrainant la mort du parasite.Dans ce travail, nous avons synthétisé des alcoxyamines inédites possédant des structures chimiques particulières. Ces alcoxyamines sont activables par protonation ou par complexation par des ions métalliques tels que le Fe(II) afin de produire de façon rapide et ciblée des radicaux capable d'induire un stress oxydatif. Des études cinétiques des molécules préparées dans ce manuscrit ont aussi été effectuées. Celles-ci ont montré une réduction drastique des énergies d'activation et des temps de demi-vie des alcoxyamines activées permettant de produire des radicaux rapidement et de manière sélective. Ce travail a permis d'obtenir des alcoxyamines modèles pour valider le concept d'alcoxyamines anti-paludéens. / This work presents a new application of alkoxyamines in therapeutics chemistry, in order to fight the parasite plasmodium falciparum, a parasite responsible for malaria.This idea is based on a mechanism similar to that of artemisinin, a standard drug used for malaria. Artemisinin is activated by iron(II) of heme, released during hemoglobin digestion by the parasite. Activation leads to the formation of radicals which trigger oxidative stress leading to the death of the parasite.In this work, we have synthesized new alkoxyamines with particular chemical structures. These alkoxyamines, upon protonation or metal-complexation, produce radicals able to afford oxydative stress. Moreover kinetic studies showed a drastic reduction of the activation energies and half-lives of activated alkoxyamines in oder to produce quickly radicals, which makes it possible to obtain model alkoxyamines with anti-malarial activities.

Le puissant anti-paludéen, l'artémisinine a été décrit comme inhibiteur de l'activité ATPasique de PfATP6 après son expression dans des ovocytes de Xénope. PfATP6 est l'unique ATPase Ca2+ du réticulum endo/sarcoplasmique de P. falciparum, le parasite responsable du paludisme. Quand un acide aminé de SERCA1a de lapin (E255) est muté en son équivalent dans PfATP6 (L), l'activité de ce mutant exprimé en ovocyte de Xénope est inhibée en présence d'artémisinine. Après expression de ce mutant et de PfATP6 dans S. cerevisiae puis leur purification, nous avons constaté qu'aucune de ces deux protéines n'était sensible à l'artémisinine. En parallèle, nous montrons que PfATP6 purifiée est sensible aux principaux inhibiteurs de SERCA mais elle est moins sensible à la thapsigargine que ne l'est SERCA1a. Les résultats présentés ici suggèrent que le méchanisme d'action de l'artémisinine est complexe et ne peut pas être du à une interaction directe entre l'artémisinine et PfATP6. D'autre part, la purification de PfATP6 laisse entrevoir l'opportunité de mieux caractériser cette protéine voire même de développer de nouveaux anti-paludéens en recherchant des inhibiteurs de cette protéine.

L'artémisinine (ART) est un composé antipaludique majeur très actif sur les souches multi-résistantes de Plasmodium falciparum. Cependant, son application clinique est limitée par sa faible solubilité en milieu aqueux et sa faible biodisponibilité par voie orale. La mise en œuvre de cyclodextrines (CDs) bioestérifiées et de dérivés amphiphiles polyoxyéthylénés permet de viser deux objectifs : i) d'une part d'améliorer la concentration aqueuse d'ART à travers son association aux vecteurs colloïdaux de CDs modifiées et ii) d'autre part d'améliorer sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique à travers la décoration de la surface des vecteurs. La décoration surfacique est sensée augmenter le temps de circulation sanguine des nanovecteurs de manière à maintenir des doses plasmatiques efficaces d'ART sur une longue période, suite à une administration intraveineuse. Des suspensions colloïdales stables suffisamment chargées d'ART ont été mises au point permettant de palier le problème d'insolubilité en milieu aqueux de la molécule active et donc d'envisager son administration par voie parentérale. Les essais de lyodisponibilité indiquent que l'ART est libérée des nanosystèmes pendant une période de 4 jours pour les nanoréservoirs et de 11 jours pour les nanosphères. En plus des caractérisations physico-chimiques et pharmacotechniques, les potentialités des nanoparticules décorées en surface ont été évaluées et comparées au cours de tests biologiques. In vitro, l'ART mise en forme a montré une bonne efficacité sur des souches plasmodiales choloroquino-sensibles (3D7) et chloroquino-résistantes (K1) avec des CI50 très faibles de l'ordre de 3 à 6 ng/mL. Le concept de co-nano-assemblage de dérivés amphiphiles de γ-CD-C10 bioestérifiée et de polyéthylène glycol (PEG) dans les conditions de nanoprécipitation semble être une approche intéressante pour conférer des propriétés de furtivité aux nano-systèmes de γ-CD-C10. En effet, les études in vitro mettent en évidence une diminution significativement de la phagocytose par les cellules macrophagiques et/ou de l'adsorption des protéines du complément sérique à la surface des nanoparticules de γ-CD-C10 décorées par le polysorbate 80, le stéarate de PEG1500, et le DMPE-mPEG2000. In vivo, nous observons une augmentation du temps de circulation sanguine des nanoréservoirs γ-CD-C10/polysorbate 80 et des nanosphères γ-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Enfin, les études de pharmacocinétique réalisées chez le rat montrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'ART sont améliorés lorsqu'elle est associée aux deux systèmes nanoparticulaires précédents. En effet, des valeurs de clairance plasmatique très faibles et de temps de demi-vie plasmatique longs (3 et 5 heures, respectivement) de l'ART ont été enregistrées avec ces deux formulations. Ces formes vectorisées d'ART mises au point ouvrent de perspectives intéressantes pour la prise en charge thérapeutiques des crises de paludisme sévère. / Artemisinin (ART), an endoperoxide sesquiterpene lactone antimalarial drug isolated from a Chinese medicinal herb (Artemisia annua), has a fast action against chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of P. falciparum, making it very effective in the treatment of multidrug-resistant malaria. However, its poor aqueous solubility, short half-life, and high first-pass metabolism limit its use in therapeutics. The purpose of the present study was to investigate the potential of self-assembled bio-transesterified CD-based nanocarriers as ART delivery systems for an intravenous route. The objective of our study was twofold: (i) to improve the ART dosage through its association with CD esters-based nanocarriers, (ii) to ensure a sufficient blood circulation time of the nanocarriers through their surface decoration, which is a prerequisite to reach infected erythrocytes after systemic administration. Stable colloidal suspensions with good ART association rate were developed to solve the problem of insolubility in aqueous medium of the active molecule and therefore consider its parenteral administration. The γ-CD-C 10 based nanospheres showed a significant sustained release profile of ART extended up to 4 days for nanosphères and 11 days for nanoreservoirs. In addition to the physicochemical characterizations, the potential of nanoparticles decorated on the surface were evaluated and compared in biological tests. The results from this study indicate that ART-loaded nanosystems, mainly PEGylated ones exhibit satisfactory in vitro activity against Chloroquine-sensitive (3D7) and chloroquine-resistant (K1) strains of P. falciparum with very low IC50 of the order of 3 to 6 ng / mL. The concept of co-assembly of nano-amphiphilic derivatives of γ-CD-C10 bioestérifiée and polyethylene glycol (PEG) under conditions of nanoprecipitation seems to be an interesting approach to impart stealth nano-systems-γ-CD C10. Indeed, in vitro studies show a significant decrease in phagocytosis by macrophages and/or adsorption of serum complement proteins on the surface of nanoparticles of γ-CD-C10 decorated by polysorbate 80, PEG1500 stearate, and mPEG2000-DMPE. In vivo, we observed an increase in blood circulation time of nanoreservoirs γ-CD-C10/polysorbate 80 and nanospheres γ-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Finally, pharmacokinetic studies in rats show that the pharmacokinetics of ART are enhanced when combined with previous two nanoparticle systems. Indeed, values of plasma clearance and very low time of long plasma half-life (3 to 5 hours, respectively) of ART were recorded with both formulations. These colloidal forms of ART developed open up interesting prospects for the therapeutic treatment of severe malaria.

L'artémisinine (ART) est un composé antipaludique majeur très actif sur les souches multi-résistantes de Plasmodium falciparum. Cependant, son application clinique est limitée par sa faible solubilité en milieu aqueux et sa faible biodisponibilité par voie orale. La mise en œuvre de cyclodextrines (CDs) bioestérifiées et de dérivés amphiphiles polyoxyéthylénés permet de viser deux objectifs : i) d'une part d'améliorer la concentration aqueuse d'ART à travers son association aux vecteurs colloïdaux de CDs modifiées et ii) d'autre part d'améliorer sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique à travers la décoration de la surface des vecteurs. La décoration surfacique est sensée augmenter le temps de circulation sanguine des nanovecteurs de manière à maintenir des doses plasmatiques efficaces d'ART sur une longue période, suite à une administration intraveineuse. Des suspensions colloïdales stables suffisamment chargées d'ART ont été mises au point permettant de palier le problème d'insolubilité en milieu aqueux de la molécule active et donc d'envisager son administration par voie parentérale. Les essais de lyodisponibilité indiquent que l'ART est libérée des nanosystèmes pendant une période de 4 jours pour les nanoréservoirs et de 11 jours pour les nanosphères. En plus des caractérisations physico-chimiques et pharmacotechniques, les potentialités des nanoparticules décorées en surface ont été évaluées et comparées au cours de tests biologiques. In vitro, l'ART mise en forme a montré une bonne efficacité sur des souches plasmodiales choloroquino-sensibles (3D7) et chloroquino-résistantes (K1) avec des CI50 très faibles de l'ordre de 3 à 6 ng/mL. Le concept de co-nano-assemblage de dérivés amphiphiles de γ-CD-C10 bioestérifiée et de polyéthylène glycol (PEG) dans les conditions de nanoprécipitation semble être une approche intéressante pour conférer des propriétés de furtivité aux nano-systèmes de γ-CD-C10. En effet, les études in vitro mettent en évidence une diminution significativement de la phagocytose par les cellules macrophagiques et/ou de l'adsorption des protéines du complément sérique à la surface des nanoparticules de γ-CD-C10 décorées par le polysorbate 80, le stéarate de PEG1500, et le DMPE-mPEG2000. In vivo, nous observons une augmentation du temps de circulation sanguine des nanoréservoirs γ-CD-C10/polysorbate 80 et des nanosphères γ-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Enfin, les études de pharmacocinétique réalisées chez le rat montrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'ART sont améliorés lorsqu'elle est associée aux deux systèmes nanoparticulaires précédents. En effet, des valeurs de clairance plasmatique très faibles et de temps de demi-vie plasmatique longs (3 et 5 heures, respectivement) de l'ART ont été enregistrées avec ces deux formulations. Ces formes vectorisées d'ART mises au point ouvrent de perspectives intéressantes pour la prise en charge thérapeutiques des crises de paludisme sévère.

Les militaires français sont engagés depuis 2002 dans des opérations de lutte contre l’orpaillage illégal en Guyane. Malgré un programme de prévention du paludisme dimensionné et organisé, ces opérations se sont accompagnées d’une augmentation de l’incidence du paludisme. Cette thèse a pour objectif d’identifier les déterminants humains, vectoriels et parasitaires du paludisme en Guyane. La première partie de cette thèse permet de mieux décrire le faciès épidémiologique du paludisme en forêt guyanaise. Nous avons clairement établi le lien entre paludisme et orpaillage illégal. Une étude, menée en milieu orpailleur a démontré l’existence de foyers de paludisme hyperendémiques, avec une prédominance de P. falciparum et un risque d’émergence de résistance aux traitements combinés à base d’artémisinine. Les investigations entomologiques ont permis de confirmer le rôle d’Anopheles darlingi comme vecteur majeur du paludisme en forêt mais aussi l’existence d’une activité de piqûre diurne sous la canopée. Elles ont permis en outre de mieux identifier les autres vecteurs secondaires en forêt : An. nuneztovari et An. triannulatus, mais surtout An. ininii et An. marajoara. En seconde partie, une étude de cohorte en population militaire a permis d’estimer l’exposition au paludisme par l’utilisation d’outils sérologiques. La distribution des preuves sérologiques d’une infection palustre était en faveur d’une exposition plus fréquente à P. falciparum. Les taux d’incidence des infections étaient de 40 pour 100 personnes années que ce soit pour P. falciparum ou P. vivax. Le seul facteur protecteur était l’observance parfaite de la chimioprophylaxie par doxycycline. / Since 2002, French armed forces are involved in operations against illegal gold mining in French Guiana. Despite a properly dimensioned prevention program against malaria conducted, a drastic increase of malaria incidence has been observed among military personnel. The first part of this thesis aimed to describe the determinants of malaria in French Guiana forest, including human, vector and parasite features. We have established the link between malaria among military personnel and illegal gold mining sites. A study conducted among gold miners’ population has shown hyperendemic malaria foci in the rain forest, mainly due to P. falciparum, and highlighted a real risk for emergence of artemisinin resistance. Entomologic investigations supported that Anopheles darlingi is the main vector for malaria in rain forest. In addition, we have demonstrated the existence of daytime biting activity by An. darlingi in the forest, which might play a key role in malaria epidemic outbreaks among military personnel. Other sylvatic vectors were identified, as An. nuneztovari and An. triannulatus, but especially An. ininii and An. marajoara. The second part of the thesis, focused on a prospective cohort study conducted among French military population, highlighted real malaria exposure using serological tools. Serological evidences of Plasmodium infection (SEI) were more frequent for P. falciparum than P. vivax, in agreement with our findings in illegal gold miners’ population. SEI incidence rates were high, around 40 per 100 person-years for P. falciparum and P. vivax. Only complete compliance to malaria chemoprophylaxis using daily 100 mg doxycycline protected against malaria infection.

Le paludisme reste l'une des plus redoutables maladies infectieuses avec plus de 200 millions d'infections et près de 430 000 décès chaque année, principalement des enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique subsaharienne. L'espèce Plasmodium falciparum est responsable de la grande majorité de la mortalité. Le contrôle de l'endémie palustre reste encore aujourd'hui un problème majeur de santé publique, notamment à cause des résistances aux antipaludiques développées par les parasites. L'apparition de ces résistances s'opère par la pression de sélection médicamenteuse, et leur diffusion progressive se fait principalement via le déplacement des hôtes infectés. Cependant, la dynamique d'émergence, de diffusion et de persistance des parasites résistants résulte d'interactions complexes entre les antipaludiques, l'Homme, le parasite et le vecteur. Le travail présenté ici participe à la démarche de lutte contre le paludisme en proposant tout d'abord un état des lieux de la résistance de Plasmodium aux antipaludiques utilisés au Cameroun, avec des outils moléculaires, phénotypiques et cliniques. Une deuxième partie explore, in vitro, les possibles conséquences d'une utilisation prolongée des dérivés d'artémisinine sur le phénotype de P. falciparum, alors que la résistance à cette molécule est déjà installée. Le modèle in vitro utilisé a permis de mettre en évidence un nouveau profil de pluri-résistance suite à des pressions continues à l'artémisinine. Enfin, une dernière partie de ce travail analyse le rôle du moustique dans l'épidémiologie des résistances et montre que la sporogonie favoriserait la diffusion des allèles minoritaires, résistants ou non, présents chez l'Homme. L'ensemble de ces travaux confirme la multiplicité des facteurs agissants sur la dynamique de résistance et la complexité de leurs interactions rendant toute prévision très spéculative. Même si une meilleure connaissance des phénomènes sociétaux, épidémiologiques, biologiques et pharmacologiques impliqués dans les résistances reste une priorité, la surveillance phénotypique et génotypique régulière sur le terrain apparait à ce jour, le meilleur outil pour adapter au mieux les stratégies de contrôle du paludisme. / Malaria remains one of the most terrible infectious diseases with more than 200 million infections and 430,000 deaths each year, mostly children under five years old in sub-Saharan Africa. Plasmodium falciparum is responsible for the vast majority of malaria mortality cases. Control of malaria still remains a major public health problem, in particular because of resistances to antimalarials that parasites developed. The apparition of these resistances is due to the drug pressure, and their progressive diffusion is mainly via the travelling of infected hosts. However, the dynamics of emergence, diffusion and persistence of resistant parasites result from complex interactions between the antimalarials, the Human, the parasite and the vector. The work presented here participates in the malaria control process by first proposing an inventory of Plasmodium resistance to antimalarials used in Cameroon, thanks to molecular, phenotypic and clinical tools. A second part explores the possible consequences of prolonged use of artemisinin derivatives on the P. falciparum phenotype, in areas where resistance to this molecule is already established. The in vitro model used showed that continuous artemisinin pressures induced a new pluri-resistance profile. Finally, a last part analyses the role of the mosquito in the epidemiology of resistances and shows that the sporogony favours the diffusion of minority alleles, resistant or not, presented in humans. All this work confirms the multiplicity of forces acting on the dynamics of resistances and the complexity of their interactions making any prediction very speculative. Even if better knowledge of the societal, epidemiological, biological and pharmacological phenomena involved in resistances is a priority, regular phenotypic and genotypic surveillance in the field remains the best tool for adapting malaria control strategies.