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Previous issue date: 2014-12-22 / síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) é uma doença infecciosa e
desde que foi descoberta nos EUA, em 1981, a AIDS se espalhou rapidamente,
sendo considerada uma epidemia mundial caracterizada por uma
imunodeficiência severa, infecções oportunistas, neoplasia e um resultado fatal.
Apesar de já ser empregado a multiterapia anti-HIV, tal tratamento
farmacológico traz como inconveniente resistência já relatada aos antivirais e a
toxicidade provocada por esses fármacos. Dessa forma, é um desafio para os
pesquisadores a busca por fármacos mais eficazes e menos tóxicos.
A meta é minimizar o impacto dessa doença no Brasil e no mundo. Para tanto,
conhecendo-se as propriedades dos tionucleosídeos, objetivou-se, no presente
trabalho, a síntese, a caracterização e a avaliação da atividade antiviral e
antitumoral de novos análogos tionucleosídeos da 5-metiluridina. A síntese dos
análogos foi efetuada a partir de 2’,2-anidrotimidina. Reação deste composto
com 2-(trimetilsilil)etanotiol na presença de carbonato de potássio, seguida da
mesilação das hidroxilas de 3’ e 5’ forneceu o derivado dimesilado
correspondente que, por reação com benzoato de sódio forneceu o
tionucleosídeo 2’, 3’-didesidro correspondente, benzoilado em C-5’. Remoção
do grupo benzoíla com hidróxido de potássio/metanol forneceu o nucleosídeo
insaturado 2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina.
Substituindo-se o 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio o
tionucleosídeo insaturado correspondente foi obtido. Quando o derivado anidro
foi submetido a reação com hidreto de sódio em DMF, seguida da reação do
epóxido formado com 2-(trimetilsilil)etanotiol, obteve-se um intermediário de
configuração D-xilo, contendo a cadeia sulfurada em C-3’. Reação desse
composto com carbonato de difenila em DMF, em presença de bicarbonato de
sódio forneceu o derivado 2’,3’-insaturado correspondente, contendo o grupo
fenoxicarbonila em C-5’. Esse intermediário foi convertido no tionucleosídeo
insaturado correspondente de forma semelhante à descrita para a obtenção de
2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina. Também nesse
caso, a substituição de 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio levou,
ao final da síntese, ao tionucleosídeo insaturado contendo o grupo metiltio em
C-3’. Os produtos finais e alguns intermediários foram avaliados em testes de
atividade citotóxica contra linhagem de células tumorais A549 (linhagem
humana de câncer de pulmão). O intermediário 2’, 3’-didesidro benzoilado em
C-5’ e derivado 2’,3’-insaturado contendo o grupo fenoxicarbonila em C-5’
destacaram-se entre os mais ativos da série, apresentando, respectivamente
CC50 32,8 μM e 85,5 μM. Os testes de atividade contra o herpes vírus simplex
humano tipo I (HSV-I) estão em andamento. Os testes contra o HIV serão
realizados oportunamente. / Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is an infectious disease and
since its discovery in the USA in 1981, AIDS has spread rapidly and is
considered a global epidemic characterized by severe immunodeficiency,
opportunistic infections, cancer and a fatal outcome. Despite being already
employed an anti-HIV multi-therapy, pharmacotherapy has drawbacks like viral
resistance to antiviral drugs and drug toxicity. Thus, it is a challenge for
researchers the search for more effective and less toxic drugs.The goal is to
minimize the impact of this disease in Brazil and worldwide. To that end,
knowing the properties of thionucleosides, the aim of the present work was the
synthesis, characterization and evaluation of antiviral and antitumor activity of
novel thionucleosides analogues of 5-methyluridine. Analogues synthesis was
performed from 2', 2-anhydrothymidine. Reaction of this compound with 2-
(trimethylsilyl)ethanethiol in the presence of potassium carbonate, followed by
mesylation of hydroxyl groups at 3' and 5' provided the corresponding
mesylated derivative, which, by reaction with sodium benzoate, provided the
corresponding 2',3'-didehydro, benzoylated at C-5'. Removal of benzoyl group
with potassium hydroxide/methanol gave the unsaturated nucleoside 2',3'-
didehydro-2',3'-dideoxy-2'-(2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Replacing 2-
(trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide, the corresponding
unsaturated thionucleoside was obtained. When the anhydro derivative was
subjected to reaction with sodium hydride in DMF, followed by reaction of the
epoxide formed with 2-(trimethylsilyl)ethanethiol, a D-xylo intermediate, with the
side chain at C-3' was obtained. Reaction of this compound with diphenyl
carbonate in DMF in the presence of sodium bicarbonate provided the
corresponding 2',3'-unsaturated derivative containing phenoxycarbonyl group at
C-5'. This intermediate was converted to the corresponding unsaturated
thionucleoside in a similar way to that described to obtain 2', 3'-didehydro-2',3'-
dideoxy-2'- (2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Also in this case, replacing 2-
(trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide led to the unsaturated
thionucleoside containing methylthio group at C-3'. Final and some intermediate
compounds were evaluated for cytotoxicity activity against tumor cell line A549
(human lung cancer strain). 2',3'-didehydro thionucleoside benzoylated at C-5'
and 2',3'-unsaturated thionucleoside containing phenoxycarbonile group at C-5'
derivative were the most active compounds in this series, presenting CC50
values of 32.8 μM and 85.5 μM, respectively. Tests for antiviral activity against
human herpes simplex virus type I (HSV-I) are in progress. Anti-HIV screening
will be conducted in the near future.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/17969 |
| Date | 22 December 2014 |
| Creators | OLIVEIRA, Maralise Perígolo de |
| Contributors | http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4783213H6, PITTA, Ivan da Rocha, DÉCOUT, Jean Luc |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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