Malgré de nombreux progrès réalisés dans les traitements des cancers gynécologiques,
ceux-ci demeurent la principale cause de mortalité due au cancer chez la femme. Les instabilités
chromosomiques et génomiques au niveau du locus 3p21.3 sont des événements fréquents liés
à des cancers épithéliaux, notamment les cancers du sein et de l'ovaire. C’est dans cette région
que se trouvent les gènes hyaluronidases HYAL-1, HYAL-2 et HYAL-3. HYAL-1 est
particulièrement surexprimé dans plusieurs cancers, notamment, le cancer de la prostate, la
vessie, le cou, la tête et le sein où il est impliqué dans la progression tumorale et les métastases.
Nous avons démontré que dans le locus 3p21.3, HYAL-1 est un gène cible sélectivement
réprimé par ERα et l’estrogène. L’analyse de la cohorte METABRIC a révélé une corrélation
inverse significative entre l’expression du gène HYAL-1 et ERα. Nous avons identifié des sites
de liaison pour ERα au niveau du locus 3p21.3, parmi eux, un ERE proximal était responsable
de la répression de HYAL-1 par ERα en plus d’un site Sp-1 requis pour atteindre une répression
optimale. Cette répression de HYAL-1 est accompagnée par un enrichissement de la marque
répressive H3K27me3 au niveau des deux sites ERE et Sp-1.
En plus de réguler l’expression de nombreux gènes, l’activité transcriptionnelle des ERs
est aussi régulée par les corégulateurs qui sont recrutés sur les ERs. Nous avons identifié un
nouveau partenaire d’interaction inattendu pour les ERs, soit le facteur de transcription
hématopoïétique TAL1. Malgré sa réputation d’oncogène dans les leucémies lymphoblastiques
aiguës des cellules T, ce facteur de transcription est un corépresseur d’ERα, dû à son effet
répresseur direct sur l’activité transcriptionnelle du récepteur en réponse à l’estrogène et donc
sur l’expression de ces gènes cible dans le cancer du sein. De plus, TAL1 réprime aussi
l’activation d’ERα en réponse à la phosphorylation induite par la voie des MAPK/Erk. Cette
répression d’ERα par TAL1 résulte en une diminution de la prolifération et la migration des
cellules cancéreuses mammaires. / Despite many advances in treatment of gynecological cancers, they remain the leading
cause of cancer death in women. Chromosomal and genome instabilities at the 3p21.3 locus are
frequent events related to epithelial cancers, including breast and ovarian cancers. It is in this
region that the hyaluronidase HYAL-1, HYAL-2 and HYAL-3 genes are found. HYAL-1 is
particularly overexpressed in several cancers, including prostate, bladder, neck, head and breast
cancers where it promotes tumor progression and metastasis. We demonstrate here, that in the
3p21.3 locus, HYAL-1 is a target gene selectively repressed by ERα and estrogen. Integrative
data mining using METABRIC dataset revealed a significant inverse correlation between ERα
and HYAL-1 gene expression in human breast tumors. We identified binding sites for ERα at
the 3p21.3 locus, among which a proximal ERE responsible for repression of HYAL-1 by ERα,
in addition to an Sp-1 site required to achieve optimal repression. This repression of HYAL-1
is accompanied by an enrichment of the repressive mark H3K27me3 at the two sites ERE and
Sp-1.
In addition to regulate the expression of many target genes, the transcriptional activity
of estrogen receptors is also regulated by coregulators who are recruited on ERs. We identified
a new unexpected interaction partner for ERs, the hematopoietic transcription factor TAL1.
Despite its reputation as an oncogene in T-cell acute lymphoblastic leukemia, this transcription
factor is an ERα-corepressor due to its direct repressive effect on the transcriptional activity of
the receptor in response to estrogen and thus to expression of its target genes in breast cancer.
Moreover, TAL1 also inhibits ERs activation in response to phosphorylation induced by the
MAPK/Erk pathway. This repression of ERα by TAL1 results in decreased growth and
migration of mammary cancer cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/19321 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Edjekouane, Lydia |
| Contributors | Tremblay, André |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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