Las LAM que acontecen tras un TPH efectuado a pacientes con LAM siempre han sido consideradas recaídas de la LAM inicial. Sin embargo, estos pacientes han recibido tratamientos con regímenes que incluyen antraciclinas y citarabina y, posteriormente, se han consolidado con un TPH, previo acondicionamiento con agentes alquilantes, antimetabolitos e ICT. Dado que la quimioterapia previa recibida, principalmente la dosis total acumulada de agentes alquilantes, se considera el factor de riesgo más importante para desarrollar una t-NM, alguna de estas LAM post-TPH podrían tratarse en realidad de una t-LAM.
En la presente tesis doctoral, con el objetivo de analizar las características genéticas de las LAM post-TPH, se han analizado los datos citogenéticos y moleculares, en el momento del diagnóstico, de 151 pacientes trasplantados por una LAM y se han comparado con las características citogenéticas y moleculares que posteriormente presentaron los 58 pacientes de la serie que desarrollaron una LAM post-TPH. Al mismo tiempo, se han analizado en estos pacientes las variables descritas en la bibliografía que pueden tener una posible influencia en el desarrollo de una LAM post-TPH, así como la incidencia de las deleciones de TP53 (mediante hibridación in situ fluorescente) y su relación con el cariotipo complejo, el cariotipo monosómico y la deleción del cromosoma 5q.
En este trabajo, los pacientes que desarrollaron una LAM post-TPH recibieron con más frecuencia un auto-TPH y presentaron, en el momento del diagnóstico, más s-LAM, más cariotipos complejos, un mayor número de alteraciones citogenéticas y más alteraciones desequilibradas. Por otro lado, las LAM post-TPH presentaron alteraciones cromosómicas relacionadas con la exposición previa a inhibidores de la topoisomerasa II y a agentes alquilantes con poca frecuencia. En una tercera parte de los casos se observaron las mismas alteraciones cromosómicas, asociadas o no a otras alteraciones, presentes en la LAM inical. Además, las LAM post alo-TPH presentaron más alteraciones citogenéticas y de mayor complejidad que las LAM post auto-TPH. La edad y el estado mutacional del gen de la NMP1, FLT3-ITD y FLT3-D835 al diagnóstico, la fase de la enfermedad y el número de ciclos de quimioterapia administrados previamente al TPH, el tipo de acondicionamiento recibido (agentes alquilantes vs ciclofosfamida e ICT), la profilaxis de la EICH (tratamiento inmunodepresor vs tratamiento inmunodepresor y metotrexato) y la presencia de EICH no se relacionaron, en el presente estudio, con el desarrollo de una LAM post-TPH. Todo ello parece indicar que el daño acumulado en el ADN de las CPH infundidas y el tratamiento previo al trasplante (inducción, consolidación y acondicionamiento) tiene menos influencia que la complejidad citogenética en el momento del diagnóstico, en el desarrollo de las LAM post-TPH. / Acute myeloid leukemias (AML) appearing after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) performed in patients with AML have always been considered as relapse of the original AML. However, these patients have been treated before HSCT with regimens that include anthracyclines and cytarabine and subsequently have been consolidated with HSCT, with conditioning regimens including alkylating agents, antimetabolites and, for some patients, total body irradiation (TBI). As the cumulated dose of alkylating agents is considered the most important risk factor for developing a therapy-related myelodysplasia or AML, some of these AML developing after-HSCT could be in fact therapy-related AML
In order to characterize the genetic features of AML after-HSCT we have analyzed the cytogenetic and molecular characteristics at diagnosis in 151 AML patients submitted to HSCT and we have performed a comparison with the cytogenetic and molecular characteristics of 58 patients who developed an AML after-HSCT. In addition, we have analyzed the variables described in the literature that may have a potential impact on the development of AML after-HSCT, as well as the incidence of TP53 deletions (assessed by fluorescent in situ hybridization) and their relationship with the presence of complex karyotype, monosomal karyotype and deletion of chromosome 5q.
In this study, patients who developed AML after-HSCT were submitted more often to an autologous HSCT and showed more frequently secondary AML, complex karyotypes, unbalanced karyotypic abnormalities and a higher number of cytogenetic abnormalities at diagnosis. On the other hand, AML after-HSCT showed a low frequency of chromosomal alterations related with previous exposure to topoisomerase II inhibitors and alkylating agents. One third of patients with AML developed after HSCT showed the same chromosomal alterations (either associated or not with additional alterations) as those detected at AML diagnosis. In addition, AML developed after allo-HSCT showed a higher number of cytogenetic abnormalities and more complex karyotypes than the AML arising after auto-HSCT.
Age, mutational status of NMP1, FLT3-ITD and FLT3-D835 at diagnosis, disease state, the number of cycles of chemotherapy given prior to HSCT, the type of conditioning regimens (alkylating agents or cyclophosphamide and TBI), GVHD prophylaxis (immunosuppressive therapy and methotrexate or immunosuppressive therapy only) and the presence of GVHD have not been significantly associated with the development of AML after-HSCT.
The results of our study suggest that the pre-transplant treatment (induction, consolidation and conditioning regimen) and the cumulative damage in the DNA of the HSC infused (in cases of auto-HSCT) have less influence in the development of AML after-HSCT than the cytogenetic complexity of AML at the time of diagnosis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/384478 |
| Date | 08 February 2016 |
| Creators | Grau Cat, Javier |
| Contributors | Feliu Frasnedo, Evarist, Ribera Santasusana, Josep Maria, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 224 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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