La tétraploïdie – cellule contenant le double du génome d’une cellule diploïde – est considérée comme un état métastable, à l’origine de l’aneuploïdie des cancers. Présentes dans les lésions précancéreuses, les cellules tétraploïdes sont associées à la progression tumorale. Etant donné le rôle clé de la tétraploïdie au cours de l’oncogenèse, le développement d’agents pharmacologiques éliminant spécifiquement les cellules tétraploïdes pourrait permettre de prévenir et limiter l’évolution vers un état cancéreux. Afin d'identifier des composés délétères pour les cellules tétraploïdes, nous avons développé une méthode de criblage basée sur la vidéomicroscopie à fluorescence automatisée. La chimiothèque de l'Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB) a été criblée, et nous avons mis en évidence plusieurs hits aux effets cytostatiques et/ou cytotoxiques préférentiels pour les cellules tétraploïdes. En raison de ses propriétés chimiopréventives, le resvératrol est le premier composé dont nous avons choisi de poursuivre la caractérisation. Sa sélectivité pour les cellules tétraploïdes a été confirmée sur différents types cellulaires, stables ou en cours de polyploïdisation. L’étude du mécanisme d’action anti-tétraploïde du resvératrol a permis d’identifier le senseur de la charge énergétique 5’-adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK), comme une cible moléculaire responsable de la mort sélective des cellules tétraploïdes. Une série d’agents pharmacologiques activant directement ou indirectement AMPK – parmi lesquels l’aspirine et son métabolite le salicylate, dont l’action chimiopréventive a été établie par plusieurs études épidémiologiques et essais cliniques – a montré une toxicité préférentielle pour les cellules tétraploïdes. De la même manière que le resvératrol, ces agents éliminent les cellules tétraploïdes stables et limitent la polyploïdisation. Finalement, l’effet anti-tétraploïde du resvératrol et de l’aspirine a été évalué in vivo. L’administration orale de ces deux composés aux doses décrites comme chimiopréventives, réduit le développement des cellules épithéliales tétraploïdes et aneuploïdes des cryptes intestinales des souris ApcMin/+, le modèle murin de la polypose adénomateuse familiale. Collectivement les résultats de cette étude suggèrent que l’action chimiopréventive du resvératrol et de l’aspirine est associée à l’élimination des cellules tétraploïdes précurseur de tumeurs. / Tetraploidy – cells that contain twice the normal amount of chromosomes – is a metastable state leading to aneuploidy in cancer. Tetraploid cells have been observed in precancerous lesions and constitute a step toward tumor progression. Given the importance of tetraploidization for oncogenesis, developing drugs that selectively target tetraploid cells should prevent cancer.To discover compounds toxic to tetraploid cells, we developed an assay-system based on automatic fluorescence videomicroscopy. We screened the Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB) chemical library and identified several hits exerting a selective cytostatic and/or cytotoxic effect on tetraploid cells. Due to its well known chemopreventive properties, resveratrol was the first compound we further characterized. Its selectivity for tetraploid cells was confirmed on various stable or polyploidizing cancer cell lines, as well as primary epithelial cells. The mechanism accounting for the preferential killing of tetraploid cells involves the 5’-adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK) signaling pathway. A series of additional agents that stimulate AMPK – including aspirin and salicylate whose chemopreventive action have been established by several epidemiological studies and clinical trials – display a selective toxicity toward tetraploid cells. Similar to resveratrol, these drugs eliminate stable tetraploid cells and reduce polyploidization. Finally, we validated the anti-tetraploid effect of resveratrol and aspirin in vivo. Oral treatment with either of these two compounds at chemopreventive doses, repressed the accumulation of tetraploid and subsequently aneuploid intestinal epithelial cells from the crypts of the ApcMin/+ mouse model of familial adenomatous polyposis.Collectively, our results suggest that the chemopreventive action of resveratrol and aspirin involves the elimination of tetraploid cancer cell precursors.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA11T019 |
| Date | 20 May 2014 |
| Creators | Lissa, Delphine |
| Contributors | Paris 11, Kroemer, Guido |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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