Im Zuge der frühen embryonalen Herzentwicklung entstehen ausgehend von einem einfachen Herzschlauch zwei deutlich voneinander getrennte Herzkammern. Die Kardiomyozyten des Atriums und Ventrikels weisen spezifische Eigenschaften auf, die sich morphologisch wie auch funktionell auf das Herz auswirken. Veränderungen in der Gewebsarchitektur werden hauptsächlich durch Zellinterkalation und kollektive Zellmigration erreicht. Viele Studien zeigen, dass der Wnt/PCP-Signalweg eine essentielle Rolle in der Regulation dieser Bewegungen einnimmt. Die Daten dieser Studie belegen, dass die nicht-kanonischen Liganden Wnt11 und Wnt5b sowie die Kernkomponenten des PCP Signalweges Fzd7, Vangl2, Dvl2 und Pk1 an der Steuerung der Reorganisation der Kardiomyozyten während der Kammerbildung beteiligt sind, was Einfluss auf die Architektur des frühen Myokardiums nimmt. Effektoren des PCP Signalweges umfassen das Zytoskelett sowie Adhäsions- und Migrationsprozesse. In dieser Studie wird gezeigt, dass die Komponenten dieses Signalweges im Myokardium hauptsächlich Prozesse der Actomyosin Modulation regulieren und damit unter anderem die Morphologie der Kardiomyozyten beeinflussen. Zusätzlich ist die frühe Kardiogenese durch eine Relokalisierung der phosphorylierten Form der Myosin Regulatory Light Chain (MRLC) vom Kern zur Membran gekennzeichnet. Hier wird gezeigt, dass die Phosphorylierung von MRLC sowie die Relokalisation von den Kernkomponenten des PCP Signalweges kontrolliert werden sowie dass es im Verlauf der frühen Herzentwicklung u.a. durch die Relokalisierung von pMRLC zu Änderungen in der Gewebespannung kommt, welche sich auf die nukleäre Spannung auswirken und damit Veränderungen in der Genregulation hervorrufen. Diese Veränderungen werden hauptsächlich durch Effekte auf die Lokalisation und Aktivität des Serum Response Factors (SRF) vermittelt, welche in diesem Kontext durch die PCP Kernkomponente Pk1 reguliert sind. / Formation of a complex multiple-chambered heart from the simple linear heart tube does not only require orchestrated morphogenesis of the myocardium, but also cardiac muscle differentiation and changes in intercellular electrical coupling. To date, the processes that lead to the formation of a functional syncytium are incompletely understood. One of the major pathways controlling multiple aspects of organogenesis and tissue morphogenesis is the planar cell polarity (PCP) pathway. Changes in tissue architecture are controlled by cell intercalation and collective cell migration. It is widely accepted that Wnt/PCP signaling plays a crucial role in guiding these cellular processes. This study provides evidence that morphogenesis of the heart is controlled by the non-canonical ligands Wnt11 and Wnt5b and the PCP core components Fzd7, Vangl2, Dvl2, and Pk1 through regulation of cell rearrangements during embryonic cardiac remodeling. Downstream effectors of the PCP pathway target adhesion processes, cytoskeleton, and migration. Here, it is revealed that PCP signaling in the heart affects cardiomyocyte morphology and actomyosin organization. Specifically, changes in the subcellular localization of the phosphorylated non-muscle myosin II regulatory light chain (pMRLC) at LHT stage are targeted by the PCP pathway core components. Furthermore, actomyosin relocalization concurs with changes in nuclear tension and SRF signal transduction within the myocardium. This study unravels a novel function of the PCP core component Pk1 in regulation of SRF translocation and target gene expression that is critical to cardiac maturation. Taken together, this study provides evidence that the PCP pathway is a major regulator of cardiac remodeling and organ maturation by modulating mechanosensitive SRF signal transduction involved in muscle differentiation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/18427 |
| Date | 26 April 2017 |
| Creators | Swinarski, Marie |
| Contributors | Gerhardt, Holger, Mosimann, Christian, Sommer, Thomas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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