Im Zuge der frühen embryonalen Herzentwicklung entstehen ausgehend von einem einfachen Herzschlauch zwei deutlich voneinander getrennte Herzkammern. Die Kardiomyozyten des Atriums und Ventrikels weisen spezifische Eigenschaften auf, die sich morphologisch wie auch funktionell auf das Herz auswirken. Veränderungen in der Gewebsarchitektur werden hauptsächlich durch Zellinterkalation und kollektive Zellmigration erreicht. Viele Studien zeigen, dass der Wnt/PCP-Signalweg eine essentielle Rolle in der Regulation dieser Bewegungen einnimmt. Die Daten dieser Studie belegen, dass die nicht-kanonischen Liganden Wnt11 und Wnt5b sowie die Kernkomponenten des PCP Signalweges Fzd7, Vangl2, Dvl2 und Pk1 an der Steuerung der Reorganisation der Kardiomyozyten während der Kammerbildung beteiligt sind, was Einfluss auf die Architektur des frühen Myokardiums nimmt. Effektoren des PCP Signalweges umfassen das Zytoskelett sowie Adhäsions- und Migrationsprozesse. In dieser Studie wird gezeigt, dass die Komponenten dieses Signalweges im Myokardium hauptsächlich Prozesse der Actomyosin Modulation regulieren und damit unter anderem die Morphologie der Kardiomyozyten beeinflussen. Zusätzlich ist die frühe Kardiogenese durch eine Relokalisierung der phosphorylierten Form der Myosin Regulatory Light Chain (MRLC) vom Kern zur Membran gekennzeichnet. Hier wird gezeigt, dass die Phosphorylierung von MRLC sowie die Relokalisation von den Kernkomponenten des PCP Signalweges kontrolliert werden sowie dass es im Verlauf der frühen Herzentwicklung u.a. durch die Relokalisierung von pMRLC zu Änderungen in der Gewebespannung kommt, welche sich auf die nukleäre Spannung auswirken und damit Veränderungen in der Genregulation hervorrufen. Diese Veränderungen werden hauptsächlich durch Effekte auf die Lokalisation und Aktivität des Serum Response Factors (SRF) vermittelt, welche in diesem Kontext durch die PCP Kernkomponente Pk1 reguliert sind. / Formation of a complex multiple-chambered heart from the simple linear heart tube does not only require orchestrated morphogenesis of the myocardium, but also cardiac muscle differentiation and changes in intercellular electrical coupling. To date, the processes that lead to the formation of a functional syncytium are incompletely understood. One of the major pathways controlling multiple aspects of organogenesis and tissue morphogenesis is the planar cell polarity (PCP) pathway. Changes in tissue architecture are controlled by cell intercalation and collective cell migration. It is widely accepted that Wnt/PCP signaling plays a crucial role in guiding these cellular processes. This study provides evidence that morphogenesis of the heart is controlled by the non-canonical ligands Wnt11 and Wnt5b and the PCP core components Fzd7, Vangl2, Dvl2, and Pk1 through regulation of cell rearrangements during embryonic cardiac remodeling. Downstream effectors of the PCP pathway target adhesion processes, cytoskeleton, and migration. Here, it is revealed that PCP signaling in the heart affects cardiomyocyte morphology and actomyosin organization. Specifically, changes in the subcellular localization of the phosphorylated non-muscle myosin II regulatory light chain (pMRLC) at LHT stage are targeted by the PCP pathway core components. Furthermore, actomyosin relocalization concurs with changes in nuclear tension and SRF signal transduction within the myocardium. This study unravels a novel function of the PCP core component Pk1 in regulation of SRF translocation and target gene expression that is critical to cardiac maturation. Taken together, this study provides evidence that the PCP pathway is a major regulator of cardiac remodeling and organ maturation by modulating mechanosensitive SRF signal transduction involved in muscle differentiation.

Der menschliche Neokortex wird als Hauptsitz kognitiver Funktionen höherer Ordnung angesehen. Das Verständnis der neokortikalen Entwicklung anderer Säugetierarten ist von wesentlicher Bedeutung, um die menschliche Gehirnorganisation im Allgemeinen und neurologische Entwicklungsstörungen im Speziellen besser zu verstehen. In dieser Arbeit habe ich die Rolle des mit dem Mowat-Wilson-Syndrom assoziierten Transkriptionsfaktors Zeb2 in der neokortikalen Entwicklung der Maus untersucht. Ich habe nachgewiesen, dass Zeb2 die Adhäsion neugeborener kortikaler Neurone sowohl vor als auch nach der radialen Migration über zwei unabhängige molekulare Wege reguliert. Hierbei konnte ich zeigen, dass die Adhäsion im Vorfeld der radialen Migration über den molekularen Zeb2-Nrp1-Itgβ1- Weg reguliert wird. Zeb2 unterdrückt zell-intrinsisch die neuronale Adhäsion an die extrazelluläre Matrix und kontrolliert dadurch den Beginn der radialen Migration, die Dauer des multipolaren Stadiums sowie die Motilität multipolarer Neurone, ohne die radiale Migration selbst oder das spätere Zellschicksal innerhalb der kortikalen Schichten zu beeinflussen. Hierbei sind die apikalen Dendriten der Neurone normalerweise parallel zueinander und senkrecht zur Hirnhautoberfläche ausgerichtet. Ich habe gezeigt, dass die Ausrichtung der Neurone im Anschluss an ihre Migration von der Adhäsion der Zellen untereinander sowie zur extrazellulären Matrix abhängt und dieser Prozess unabhängig von der radialen Migration erfolgt. Zeb2 koordiniert das gesamt e Repertoire dieser postmigratorischen Adhäsion über den molekularen Zeb2-Cdh6-Itgβ1-Weg. Zusammenfassend zeigt diese Studie die Bedeutung der neuronalen Adhäsion während der neokortikalen Entwicklung auf und entschlüsselt die Regulationsmechanismen für die Initiierung der radialen Migration sowie für die postmigratorische Orientierung der Neurone der oberen kortikalen Schichten. / The human brain is a highly sophisticated biological structure and its formation is a highly orchestrated process. The human neocortex, in particular, is the main place of higher-order cognitive functions. Understanding the neocortical development of other mammalian species is essential for understanding brain organisation in common neurodevelopmental disorders in particular. Here I studied the role of Mowat-Wilson syndrome-associated transcription factor Zeb2 in mouse neocortical development. I have shown in this study that Zeb2 regulates adhesion of new born cortical neurons both before and after radial locomotion via two independent molecular pathways. I have shown that adhesion prior to radial locomotion is tightly regulated via Zeb2-Nrp1-Itgβ1 molecular pathway. Zeb2 cell-intrinsically suppresses adhesion of neurons to the extracellular matrix and therefore restricts the initiation of radial locomotion, multipolar stage duration and motility of multipolar neurons without affecting radial locomotion itself and layer cell fate acquisition. Once radial migration is finished neurons have to form apical dendrite and establish contact with the meningeal surface. Normally, apical dendrites of neurons are oriented parallel to each other and perpendicular to the meningeal surface. I have shown that postmigratory orientation of neurons is dependent on cell-to-cell and cell-to-extracellular matrix adhesion and occurs independently from radial migration. Zeb2 orchestrates the whole repertoire of adhesion of neurons completed radial migration via Zeb2-Cdh6-Itgβ1 molecular pathway. I have demonstrated that Cadherin 6 balance is crucial for establishment of postmigratory neuronal orientation under normal conditions. Taken together, this study has revealed the importance of neuronal adhesion during neocortical development and separated the regulation mechanisms for initiation of radial migration and postmigratory orientation of upper layer neurons.