Doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de morbimortalidade ao redor do mundo. A investigação dos fatores de risco, bem como seu manejo tem sido foco de investigação nas últimas décadas, por grandes estudos de coorte. Porém, trata-se de uma rede causal complexa, que envolve diversos níveis de causação e mesmo que fatores de risco tenham sido estabelecidos, como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, o aprofundamento das relações, tais como a busca pelas bases genéticas das doenças, novos fatores de risco e sua relação com o desenvolvimento da DAC, tem sido o objetivo das pesquisas nos últimos anos. O processo aterosclerótico é lento e gradual, envolve a interação entre fatores de risco e células parietais e inflamação está entre os mecanismos que iniciam esse processo. Novos marcadores relacionados ao processo inflamatório, envolvidos desde a iniciação ao desenvolvimento da DAC têm sido descritos e parecem estar fortemente ligados aos fatores de risco. O tecido adiposo corporal, mais especificamente, o tecido adiposo visceral apresenta estreita relação com o processo inflamatório da aterosclerose. Fenótipo este associado com níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e com diminuição da produção de interleucinas e adipocinas antiinflamatórias, como adiponectina, sendo associado com aumento no risco cardiovascular e diabetes. Obesidade visceral tem sido relacionada ao risco de DAC, com base na sua atividade metabólica, estimulando a inflamação sistêmica e local, e sua relação com diabetes, hipertensão e síndrome metabólica, já estabelecida. No entanto, permanece a lacuna de quais os mecanismos que tornam a obesidade fator de risco para DAC, independente dos fatores de risco clássicos. As hipóteses são que índices que agreguem parâmetros metabólicos aos antropométricos possam melhor quantificar o papel da adiposidade corporal no desenvolvimento de DAC e, que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus estão envolvidos na patogênese da DAC. A primeira hipótese foi testada estudo de coorte com 916 indivíduos submetidos à cineangiocoronariografia eletiva, por suspeita de DAC, seguidos por até cinco anos, onde avaliou-se a contribuição do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), razão cintura-quadril (RCQ), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) e Body Adiposity Index (BAI) sobre a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE). MACE foi definido como desfecho composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio e revascularização tardia. Regressão de Poisson com variância robusta foi utilizada para estimação do risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Foram diagnosticados 75 casos de MACE. A maioria dos indivíduos foi do sexo masculino (56,1%) e com maior incidência de MACE (10,5%), versus 5,2%, entre as mulheres. Índices antropométricos não se associaram com ocorrência de MACE. O aumento de 10 unidades nos índices LAP (RR=1,02; IC95%: 1,0-1,04, p<0,001) e VAI (RR=1,51; IC95%: 1,22-1,79, p=0,03) foi independentemente associado com incidência de MACE. BAI não foi preditor de MACE nessa população (RR=1,25; IC95%: 0,75-2,07, p=0,4). Quando estratificado por idade, VAI foi preditor de MACE nos indivíduos com <60 anos (RR=1,36; IC95%: 1,15-1,62, p<0,001) e o LAP, naqueles com 60 anos ou mais (RR=1,06; IC95%: 1,01-1,12, p=0,03). Cerca de 12% e 16% do excesso de risco atribuído ao VAI é mediado por hipertensão e diabetes mellitus, respectivamente. Juntos, responsáveis por 23,5% do excesso de risco. Já nos indivíduos com <60 anos, diabetes mellitus e hipertensão arterial, 35,5% do excesso de risco do VAI foi mediado por esses fatores, sendo que diabetes mellitus foi responsável pela maior proporção. A conclusão do nosso estudo foi que VAI e LAP foram significativamente associados com incidência de MACE e parte do efeito do VAI e LAP foi mediado por hipertensão e diabetes mellitus. Para verificar a associação entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus, com doença multiarterial, foi conduzido estudo caso-controle, com 384 mulheres submetidas à cineangiocoronariografia eletiva por suspeita de DAC. Doença multiarterial foi definida, quando lesão significativa em duas ou mais artérias e controles, aqueles livres de lesão significativa (<50%). Adiponectina de alto peso molecular foi avaliada em tercis. Entre os casos, 61 mulheres tinham doença multiarterial, 68 doença em uma artéria e 255 controles. Regressão logística multinomial foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus com doença multiarterial. Doença multiarterial foi fortemente associada com o segundo tercil de adiponectina de alto peso molecular (OR=2,80; IC95%:1,37-5,69, P=0,005), mas não com o terceiro tercil (OR=1,13; IC95%:0,51-2,51, p=0,8). O efeito foi independente de fatores socioeconômicos, de estilo de vida, de HDL-colesterol, hipertensão arterial e diabetes mellitus (OR=2,56; IC95%:1,19-5,49 p= 0,02). Análise estratificada por status de diabetes mellitus, mostrou que adiponectina de alto peso molecular foi preditora de doença multiarterial apenas nas mulheres com diabetes, OR 3,98 IC95% 1,46-10,86, p=0,007, do segundo tercil em relação ao primeiro. Diabetes mellitus foi preditora independente de DAC em uma artéria (OR 1,96 IC95%: 1,01-3,79, p=0,046) e de doença multiarterial (OR=2,41; IC95%:1,26-4,64, p=0,008). Nosso estudo demonstrou que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus foram preditores independentes de doença multiarterial em mulheres. Adiponectina foi independentemente associada com doença multiarterial em mulheres com diabetes mellitus, mas não naquelas sem a doença. Adiponectina de alto peso molecular pode ser uma medida útil em pacientes diabéticos de alto risco. Como resultado do nosso trabalho, demonstramos que adiposidade corporal, avaliada através de índices que captem uma possível disfunção do tecido adiposo visceral, como VAI e LAP, pode ser uma medida útil na identificação de indivíduos com risco para eventos coronarianos. Associado ao perfil inflamatório ocasionado pelo aumento da adiposidade corporal e aumento do risco para preditores importantes de DAC, como hipertensão arterial e diabetes mellitus, verificamos que, contrário às propriedades anti-inflamatários e anti-aterogênicas atribuídas à adiponectina e sua associação com menor risco para diabetes mellitus, em pacientes com doença estabelecida e risco elevado, a adiponectina de alto peso molecular pode predizer doença multiarterial, especialmente se associado com diabetes mellitus. Esta que foi fortemente associada com doença multiarterial. / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality around the world. The investigation of the risk factors and their management has been the focus of research in recent decades, in large cohort studies. But it is a complex causal network, involving different levels of causation and even that risk factors have been established, such as diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia, the deepening of relations, such as the search for the genetic basis of diseases, new risk factors and their relationship to the development of CAD, has been the goal of research in recent years. The atherosclerotic process is slow and gradual, involves the interaction between risk factors and parietal cells and inflammation is one of the mechanisms that initiate this process. New markers related to inflammation, involved from the start to the development of CAD have been reported and appear to be strongly linked to risk factors. The body fat, more specifically, visceral adipose tissue is closely related with the inflammation process of atherosclerosis. This phenotype associated with elevated levels of proinflammatory cytokines and decreased production of inflammatory interleukins, and adipokines, adiponectin as being associated with increased cardiovascular risk and diabetes. Visceral obesity has been linked to the risk of CAD, based on their metabolic activity, stimulating systemic and local inflammation, and its relation to diabetes, hypertension and metabolic syndrome, already established. However, there remains a gap in the mechanisms that make obesity a risk factor for CHD, independent of classic risk factors. The assumptions are that indexes that add metabolic parameters to the anthropometric parameters to better quantify the role of body fat in the development of CHD and that high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus are involved in the pathogenesis of CAD. The first hypothesis was tested in cohort study of 916 patients undergoing elective coronary angiography for suspected CAD, followed by up to five years, which evaluated the contribution of body mass index (BMI), waist circumference (WC), waist-hip ratio (WHR), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) and Body Adiposity Index (BAI) on the incidence of major cardiovascular events (MACE). MACE was defined as a composite endpoint of cardiac death, myocardial infarction and late revascularization. Poisson regression with robust variance was used to estimate the relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI). 75 cases of MACE were diagnosed. Most individuals were male (56.1%) and a greater incidence of MACE (10.5%), versus 5.2% among women. Anthropometric indices were not associated with the occurrence of MACE. The increase of 10 units in the LAP rates (RR = 1.02; 95% CI: 1.0 to 1.04, p <0.001) and VAI (RR = 1.51; 95% CI: 1.22 to 1.79, p = 0.03) were independently associated with incidence of MACE. BAI was not a predictor of MACE in this population (RR = 1.25; 95% CI: 0.75 to 2.07, p = 0.4). When stratified by age, VAI was predictor of MACE in patients with <60 years (RR = 1.36; 95% CI: 1.15 to 1.62, p <0.001) and the LAP, those aged 60 or more (RR = 1.06; 95% CI: 1.01 to 1.12, p = 0.03). Approximately 12% and 16% excess risk attributed to GO is mediated by hypertension and diabetes, respectively. Together they accounted for 23.5% of excess risk. Already in subjects <60 years, diabetes mellitus and hypertension, 35.5% of VAI's excess risk was mediated by these factors, and diabetes mellitus accounted for the largest proportion. The conclusion of our study was that VAI and LAP were significantly associated with incidence of MACE and of the effect of the VAI and LAP was mediated by hypertension and diabetes mellitus. To investigate the association between high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus, with multivessel disease, it was conducted case-control study, 384 women undergoing elective coronary angiography for suspected CAD. Multivessel disease was defined as significant lesions in arteries and two or more controls, those without significant obstructive lesion (<50%). High molecular weight adiponectin was evaluated in tertiles. Among the cases, 61 women had multivessel disease, 68 in an artery disease and 255 controls. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%) of high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus with multivessel disease. Multivessel disease was significantly associated with the second tertile of high molecular weight adiponectin (OR = 2.80; 95% CI: 1.37 to 5.69, P = 0.005), but not with the third tertile (OR = 1.13; 95% CI: 0.51 to 2.51, p = 0.8). The effect was independent of socioeconomic, lifestyle, HDL-cholesterol, hypertension and diabetes mellitus (OR = 2.56; 95% CI: 1.19 to 5.49 p = 0.02). Stratified analysis diabetes mellitus status showed that high molecular weight adiponectin was predictive of multivessel disease only in women with diabetes, OR 3.98 95%CI: 1.46 to 10.86, P = 0.007, the second in relation to tertiles first. Diabetes mellitus was an independent predictor of CAD in an artery (OR 1.96 95%CI: 1.01 to 3.79, p = 0.046) and multivessel disease (OR = 2.41; 95%CI: 1.26 to 4, 64, p = 0.008). Our study showed that adiponectin high molecular weight and diabetes mellitus were independent predictors of multivessel disease in women. Adiponectin was independently associated with multivessel disease in women with diabetes, but not in those without the disease. High molecular weight adiponectin might be a useful step in diabetic patients at high risk. As a result of our work, we showed that body fat as measured by indexes that capture a possible dysfunction of visceral adipose tissue, as VAI and LAP can be a useful measure for identifying individuals at risk for coronary events. Associated with the inflammatory profile caused by increased body fat and increased risk for important predictors of CAD, such as hypertension and diabetes mellitus, we find that, contrary to anti-inflammatory and anti-atherogenic attributed to adiponectin and its association with lower risk for diabetes mellitus, in patients with established disease and higher risk, the high molecular weight adiponectin can predict multivessel disease, especially if associated with diabetes mellitus. This which is strongly associated with multivessel disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume56.ufrgs.br:10183/129709 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Zen, Vanessa |
| Contributors | Fuchs, Sandra Cristina Pereira Costa |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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