O diabetes tipo 2 está atingindo proporções epidêmicas em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde estima que 9% dos adultos com mais de 18 anos têm diabetes, sendo a maioria classificada como tendo diabetes tipo 2. A elevada produção de glicose hepática, a redução da secreção de insulina, a resistência à insulina e as alterações do metabolismo da glicose normalmente encontrados em indivíduos com obesidade, são os principais fatores relacionados à patogênese do diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica. A adiponectina é um hormônio regulador da homeostase da glicose e dos lipídios ao sensibilizar a ação da insulina. Uma vez que a redução da sensibilidade à insulina está relacionada ao diabetes tipo 2 e à síndrome metabólica, a diminuição dos níveis de adiponectina pode estar relacionada ao desenvolvimento dessas anormalidades metabólicas. Menores concentrações de adiponectina estão relacionadas com maior massa de gordura intraabdominal. Portanto, a adiponectina pode estabelecer um elo entre gordura intra-abdominal, resistência à insulina e desenvolvimento da síndrome metabólica. Dessa forma, o objetivo do primeiro estudo foi investigar a relação entre os níveis de adiponectina e a síndrome metabólica em uma análise transversal com duas populações distintas. Primeiramente, foram analisados indivíduos encaminhados para triagem e avaliação de anormalidades do metabolismo da glicose e síndrome metabólica, submetidos a um teste de tolerância oral à glicose, na unidade de diabetes do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e analisados pela presença da síndrome metabólica. Uma replicação da análise foi realizada em indivíduos submetidos à angiografia cardíaca no Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo. Neste estudo, também foi de nosso interesse determinar quais os componentes da síndrome metabólica estavam relacionadas aos níveis de adiponectina. Além disso, analisamos como a resistência e a sensibilidade à insulina e a inflamação subclínica estavam relacionadas com os níveis de adiponectina. Os níveis de adiponectina total e de alto peso molecular estão mais baixos na presença da síndrome metabólica e reduzem com o aumento do número de critérios para síndrome metabólica. Os níveis de adiponectina são, em parte, determinados por sua relação com o colesterol HDL, os triglicerídeos e a adiposidade abdominal. Além disso, a inflamação subclínica e a resistência à insulina podem explicar parcialmente por que os níveis de adiponectina são menores em indivíduos com síndrome metabólica em comparação com indivíduos sem síndrome metabólica. Estratégias terapêuticas de modificação de estilo de vida, que envolvem atividade física de intensidade moderada ou alta e perda de peso, com enfoque na redução da síndrome metabólica e seus componentes, mostraram-se efetivas para aumentar as concentrações de adiponectina. Diferentes intervenções dietéticas também foram identificadas como potenciais modificadores das concentrações de adiponectina e da sensibilidade à insulina, que podem ser moduladas pela ingestão de lipídios. O efeito das dietas que contém baixa ou elevada quantidade de gordura ou de tipos diferentes de gorduras nos níveis de adiponectina foi analisado em diversos estudos que mostraram resultados heterogêneos. De fato, maior adesão à dieta mediterrânea tem sido associada com concentrações mais elevadas de adiponectina, que pode ser explicado pela composição da dieta que é rica em nozes, óleo de oliva e peixes, que são fontes alimentares de ácidos graxos insaturados. Outros lipídios dietéticos, tais como, o ácido linoléico conjugado, o colesterol e o ácido graxo poli-insaturado ômega-3 têm sido associados com diferentes respostas nas concentrações de adiponectina. A fim de esclarecer o efeito dos lipídios da dieta sobre os níveis de adiponectina, o segundo estudo teve como objetivo revisar e analisar sistematicamente ensaios clínicos randomizados que investigaram os efeitos de lipídios da dieta nas concentrações circulantes de adiponectina em adultos. A revisão sistemática com meta-análise mostrou que nos estudos de intervenção que compararam as dietas com baixo e elevado teor de gordura não houve associação entre a quantidade total de gordura com diferenças nos níveis circulantes de adiponectina. Observou-se que a suplementação de ômega-3 aumentou modestamente as concentrações circulantes de adiponectina. Por outro lado, a suplementação de ácido linoléico conjugado reduziu as concentrações de adiponectina quando comparada com a suplementação de ácido graxo insaturado utilizado como placebo ativo. / Type 2 diabetes is reaching worldwide epidemic proportions with the World Health Organization estimating that 9% of adults older than age 18 have diabetes, with the vast majority having type 2 diabetes. Elevated hepatic glucose production, impaired insulin secretion, and insulin resistance, abnormalities of glucose metabolism typically found in subjects with obesity, are major factors underlying the pathogenesis of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Adiponectin is a major regulator of glucose and lipid homeostasis by its insulin sensitizer properties. Since decreased insulin sensitivity is linked to type 2 diabetes and metabolic syndrome, decreased adiponectin levels may be related to its development. Lower adiponectin concentrations are related with higher intra-abdominal fat mass. Therefore, adiponectin could link intraabdominal fat with insulin resistance and the development of metabolic syndrome. Therefore, the purpose of the first study was to investigate the relationship between adiponectin levels with metabolic syndrome in two different cohorts. Firstly, screened and evaluated for abnormalities of glucose metabolism and metabolic syndrome were submitted to an oral glucose tolerance test at the diabetes unit of the Endocrine Department of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and were cross-sectionally examined according to the presence of metabolic syndrome. A replication analysis was performed in subjects undergoing cardiac angiography at Hospital São Paulo, from Federal University of São Paulo. We were also interested in finding out which metabolic syndrome components are mostly related to adiponectin levels. Additionally, we analyzed how insulin resistance, sensitivity and subchronic inflammation were related to adiponectin levels. Our results have shown that total and highmolecular weight adiponectin levels not only are lower in the presence of metabolic syndrome, but it also decreases by increasing number of metabolic syndrome criteria. These levels are partly determined by their relationship with HDL cholesterol, triglycerides and abdominal adiposity. Furthermore, chronic inflammation and insulin resistance may partially explain why adiponectin levels are lower in subjects with metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Therapeutic strategies that target the metabolic syndrome and its components have been shown to increase adiponectin concentrations, such as lifestyle modification involving moderate- or high intensity physical activities and weight loss. Different dietary interventions have also been identified as potential modifiers of adiponectin concentrations and insulin sensitivity, and they may be influenced by lipid intake. The relationship of the effect of diets containing either low or high amounts of fat or different type of fat have been analyzed in different studies and has shown heterogeneous results. Indeed, close adherence to a Mediterranean diet has been associated with higher adiponectin concentrations which can be also explained by its composition that is rich in nuts, olive oil and fish, all of which are dietary sources of unsaturated fatty acids. Other dietary lipids such as conjugated linoleic acid, dietary cholesterol and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids have been associated with a variable response to adiponectin concentrations. In order to clarify the effect of dietary lipids on adiponectin levels, the second study aimed to systematically review and analyze randomised controlled trials investigating the effects of dietary lipids on circulating adiponectin concentrations in adults. The meta-analysis has shown that intervention studies that compared diets with low and high fat content were not associated with differences in adiponectin concentrations. However, it was observed that n-3 polyunsaturated fatty acids supplementation modestly increased the circulating concentrations of adiponectin, whereas conjugated linoleic acid supplementation reduced the concentrations when compared with unsaturated fatty acid supplementation used as an active placebo.

O diabetes tipo 2 está atingindo proporções epidêmicas em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde estima que 9% dos adultos com mais de 18 anos têm diabetes, sendo a maioria classificada como tendo diabetes tipo 2. A elevada produção de glicose hepática, a redução da secreção de insulina, a resistência à insulina e as alterações do metabolismo da glicose normalmente encontrados em indivíduos com obesidade, são os principais fatores relacionados à patogênese do diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica. A adiponectina é um hormônio regulador da homeostase da glicose e dos lipídios ao sensibilizar a ação da insulina. Uma vez que a redução da sensibilidade à insulina está relacionada ao diabetes tipo 2 e à síndrome metabólica, a diminuição dos níveis de adiponectina pode estar relacionada ao desenvolvimento dessas anormalidades metabólicas. Menores concentrações de adiponectina estão relacionadas com maior massa de gordura intraabdominal. Portanto, a adiponectina pode estabelecer um elo entre gordura intra-abdominal, resistência à insulina e desenvolvimento da síndrome metabólica. Dessa forma, o objetivo do primeiro estudo foi investigar a relação entre os níveis de adiponectina e a síndrome metabólica em uma análise transversal com duas populações distintas. Primeiramente, foram analisados indivíduos encaminhados para triagem e avaliação de anormalidades do metabolismo da glicose e síndrome metabólica, submetidos a um teste de tolerância oral à glicose, na unidade de diabetes do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e analisados pela presença da síndrome metabólica. Uma replicação da análise foi realizada em indivíduos submetidos à angiografia cardíaca no Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo. Neste estudo, também foi de nosso interesse determinar quais os componentes da síndrome metabólica estavam relacionadas aos níveis de adiponectina. Além disso, analisamos como a resistência e a sensibilidade à insulina e a inflamação subclínica estavam relacionadas com os níveis de adiponectina. Os níveis de adiponectina total e de alto peso molecular estão mais baixos na presença da síndrome metabólica e reduzem com o aumento do número de critérios para síndrome metabólica. Os níveis de adiponectina são, em parte, determinados por sua relação com o colesterol HDL, os triglicerídeos e a adiposidade abdominal. Além disso, a inflamação subclínica e a resistência à insulina podem explicar parcialmente por que os níveis de adiponectina são menores em indivíduos com síndrome metabólica em comparação com indivíduos sem síndrome metabólica. Estratégias terapêuticas de modificação de estilo de vida, que envolvem atividade física de intensidade moderada ou alta e perda de peso, com enfoque na redução da síndrome metabólica e seus componentes, mostraram-se efetivas para aumentar as concentrações de adiponectina. Diferentes intervenções dietéticas também foram identificadas como potenciais modificadores das concentrações de adiponectina e da sensibilidade à insulina, que podem ser moduladas pela ingestão de lipídios. O efeito das dietas que contém baixa ou elevada quantidade de gordura ou de tipos diferentes de gorduras nos níveis de adiponectina foi analisado em diversos estudos que mostraram resultados heterogêneos. De fato, maior adesão à dieta mediterrânea tem sido associada com concentrações mais elevadas de adiponectina, que pode ser explicado pela composição da dieta que é rica em nozes, óleo de oliva e peixes, que são fontes alimentares de ácidos graxos insaturados. Outros lipídios dietéticos, tais como, o ácido linoléico conjugado, o colesterol e o ácido graxo poli-insaturado ômega-3 têm sido associados com diferentes respostas nas concentrações de adiponectina. A fim de esclarecer o efeito dos lipídios da dieta sobre os níveis de adiponectina, o segundo estudo teve como objetivo revisar e analisar sistematicamente ensaios clínicos randomizados que investigaram os efeitos de lipídios da dieta nas concentrações circulantes de adiponectina em adultos. A revisão sistemática com meta-análise mostrou que nos estudos de intervenção que compararam as dietas com baixo e elevado teor de gordura não houve associação entre a quantidade total de gordura com diferenças nos níveis circulantes de adiponectina. Observou-se que a suplementação de ômega-3 aumentou modestamente as concentrações circulantes de adiponectina. Por outro lado, a suplementação de ácido linoléico conjugado reduziu as concentrações de adiponectina quando comparada com a suplementação de ácido graxo insaturado utilizado como placebo ativo. / Type 2 diabetes is reaching worldwide epidemic proportions with the World Health Organization estimating that 9% of adults older than age 18 have diabetes, with the vast majority having type 2 diabetes. Elevated hepatic glucose production, impaired insulin secretion, and insulin resistance, abnormalities of glucose metabolism typically found in subjects with obesity, are major factors underlying the pathogenesis of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Adiponectin is a major regulator of glucose and lipid homeostasis by its insulin sensitizer properties. Since decreased insulin sensitivity is linked to type 2 diabetes and metabolic syndrome, decreased adiponectin levels may be related to its development. Lower adiponectin concentrations are related with higher intra-abdominal fat mass. Therefore, adiponectin could link intraabdominal fat with insulin resistance and the development of metabolic syndrome. Therefore, the purpose of the first study was to investigate the relationship between adiponectin levels with metabolic syndrome in two different cohorts. Firstly, screened and evaluated for abnormalities of glucose metabolism and metabolic syndrome were submitted to an oral glucose tolerance test at the diabetes unit of the Endocrine Department of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and were cross-sectionally examined according to the presence of metabolic syndrome. A replication analysis was performed in subjects undergoing cardiac angiography at Hospital São Paulo, from Federal University of São Paulo. We were also interested in finding out which metabolic syndrome components are mostly related to adiponectin levels. Additionally, we analyzed how insulin resistance, sensitivity and subchronic inflammation were related to adiponectin levels. Our results have shown that total and highmolecular weight adiponectin levels not only are lower in the presence of metabolic syndrome, but it also decreases by increasing number of metabolic syndrome criteria. These levels are partly determined by their relationship with HDL cholesterol, triglycerides and abdominal adiposity. Furthermore, chronic inflammation and insulin resistance may partially explain why adiponectin levels are lower in subjects with metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Therapeutic strategies that target the metabolic syndrome and its components have been shown to increase adiponectin concentrations, such as lifestyle modification involving moderate- or high intensity physical activities and weight loss. Different dietary interventions have also been identified as potential modifiers of adiponectin concentrations and insulin sensitivity, and they may be influenced by lipid intake. The relationship of the effect of diets containing either low or high amounts of fat or different type of fat have been analyzed in different studies and has shown heterogeneous results. Indeed, close adherence to a Mediterranean diet has been associated with higher adiponectin concentrations which can be also explained by its composition that is rich in nuts, olive oil and fish, all of which are dietary sources of unsaturated fatty acids. Other dietary lipids such as conjugated linoleic acid, dietary cholesterol and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids have been associated with a variable response to adiponectin concentrations. In order to clarify the effect of dietary lipids on adiponectin levels, the second study aimed to systematically review and analyze randomised controlled trials investigating the effects of dietary lipids on circulating adiponectin concentrations in adults. The meta-analysis has shown that intervention studies that compared diets with low and high fat content were not associated with differences in adiponectin concentrations. However, it was observed that n-3 polyunsaturated fatty acids supplementation modestly increased the circulating concentrations of adiponectin, whereas conjugated linoleic acid supplementation reduced the concentrations when compared with unsaturated fatty acid supplementation used as an active placebo.

O diabetes tipo 2 está atingindo proporções epidêmicas em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde estima que 9% dos adultos com mais de 18 anos têm diabetes, sendo a maioria classificada como tendo diabetes tipo 2. A elevada produção de glicose hepática, a redução da secreção de insulina, a resistência à insulina e as alterações do metabolismo da glicose normalmente encontrados em indivíduos com obesidade, são os principais fatores relacionados à patogênese do diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica. A adiponectina é um hormônio regulador da homeostase da glicose e dos lipídios ao sensibilizar a ação da insulina. Uma vez que a redução da sensibilidade à insulina está relacionada ao diabetes tipo 2 e à síndrome metabólica, a diminuição dos níveis de adiponectina pode estar relacionada ao desenvolvimento dessas anormalidades metabólicas. Menores concentrações de adiponectina estão relacionadas com maior massa de gordura intraabdominal. Portanto, a adiponectina pode estabelecer um elo entre gordura intra-abdominal, resistência à insulina e desenvolvimento da síndrome metabólica. Dessa forma, o objetivo do primeiro estudo foi investigar a relação entre os níveis de adiponectina e a síndrome metabólica em uma análise transversal com duas populações distintas. Primeiramente, foram analisados indivíduos encaminhados para triagem e avaliação de anormalidades do metabolismo da glicose e síndrome metabólica, submetidos a um teste de tolerância oral à glicose, na unidade de diabetes do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e analisados pela presença da síndrome metabólica. Uma replicação da análise foi realizada em indivíduos submetidos à angiografia cardíaca no Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo. Neste estudo, também foi de nosso interesse determinar quais os componentes da síndrome metabólica estavam relacionadas aos níveis de adiponectina. Além disso, analisamos como a resistência e a sensibilidade à insulina e a inflamação subclínica estavam relacionadas com os níveis de adiponectina. Os níveis de adiponectina total e de alto peso molecular estão mais baixos na presença da síndrome metabólica e reduzem com o aumento do número de critérios para síndrome metabólica. Os níveis de adiponectina são, em parte, determinados por sua relação com o colesterol HDL, os triglicerídeos e a adiposidade abdominal. Além disso, a inflamação subclínica e a resistência à insulina podem explicar parcialmente por que os níveis de adiponectina são menores em indivíduos com síndrome metabólica em comparação com indivíduos sem síndrome metabólica. Estratégias terapêuticas de modificação de estilo de vida, que envolvem atividade física de intensidade moderada ou alta e perda de peso, com enfoque na redução da síndrome metabólica e seus componentes, mostraram-se efetivas para aumentar as concentrações de adiponectina. Diferentes intervenções dietéticas também foram identificadas como potenciais modificadores das concentrações de adiponectina e da sensibilidade à insulina, que podem ser moduladas pela ingestão de lipídios. O efeito das dietas que contém baixa ou elevada quantidade de gordura ou de tipos diferentes de gorduras nos níveis de adiponectina foi analisado em diversos estudos que mostraram resultados heterogêneos. De fato, maior adesão à dieta mediterrânea tem sido associada com concentrações mais elevadas de adiponectina, que pode ser explicado pela composição da dieta que é rica em nozes, óleo de oliva e peixes, que são fontes alimentares de ácidos graxos insaturados. Outros lipídios dietéticos, tais como, o ácido linoléico conjugado, o colesterol e o ácido graxo poli-insaturado ômega-3 têm sido associados com diferentes respostas nas concentrações de adiponectina. A fim de esclarecer o efeito dos lipídios da dieta sobre os níveis de adiponectina, o segundo estudo teve como objetivo revisar e analisar sistematicamente ensaios clínicos randomizados que investigaram os efeitos de lipídios da dieta nas concentrações circulantes de adiponectina em adultos. A revisão sistemática com meta-análise mostrou que nos estudos de intervenção que compararam as dietas com baixo e elevado teor de gordura não houve associação entre a quantidade total de gordura com diferenças nos níveis circulantes de adiponectina. Observou-se que a suplementação de ômega-3 aumentou modestamente as concentrações circulantes de adiponectina. Por outro lado, a suplementação de ácido linoléico conjugado reduziu as concentrações de adiponectina quando comparada com a suplementação de ácido graxo insaturado utilizado como placebo ativo. / Type 2 diabetes is reaching worldwide epidemic proportions with the World Health Organization estimating that 9% of adults older than age 18 have diabetes, with the vast majority having type 2 diabetes. Elevated hepatic glucose production, impaired insulin secretion, and insulin resistance, abnormalities of glucose metabolism typically found in subjects with obesity, are major factors underlying the pathogenesis of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Adiponectin is a major regulator of glucose and lipid homeostasis by its insulin sensitizer properties. Since decreased insulin sensitivity is linked to type 2 diabetes and metabolic syndrome, decreased adiponectin levels may be related to its development. Lower adiponectin concentrations are related with higher intra-abdominal fat mass. Therefore, adiponectin could link intraabdominal fat with insulin resistance and the development of metabolic syndrome. Therefore, the purpose of the first study was to investigate the relationship between adiponectin levels with metabolic syndrome in two different cohorts. Firstly, screened and evaluated for abnormalities of glucose metabolism and metabolic syndrome were submitted to an oral glucose tolerance test at the diabetes unit of the Endocrine Department of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and were cross-sectionally examined according to the presence of metabolic syndrome. A replication analysis was performed in subjects undergoing cardiac angiography at Hospital São Paulo, from Federal University of São Paulo. We were also interested in finding out which metabolic syndrome components are mostly related to adiponectin levels. Additionally, we analyzed how insulin resistance, sensitivity and subchronic inflammation were related to adiponectin levels. Our results have shown that total and highmolecular weight adiponectin levels not only are lower in the presence of metabolic syndrome, but it also decreases by increasing number of metabolic syndrome criteria. These levels are partly determined by their relationship with HDL cholesterol, triglycerides and abdominal adiposity. Furthermore, chronic inflammation and insulin resistance may partially explain why adiponectin levels are lower in subjects with metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Therapeutic strategies that target the metabolic syndrome and its components have been shown to increase adiponectin concentrations, such as lifestyle modification involving moderate- or high intensity physical activities and weight loss. Different dietary interventions have also been identified as potential modifiers of adiponectin concentrations and insulin sensitivity, and they may be influenced by lipid intake. The relationship of the effect of diets containing either low or high amounts of fat or different type of fat have been analyzed in different studies and has shown heterogeneous results. Indeed, close adherence to a Mediterranean diet has been associated with higher adiponectin concentrations which can be also explained by its composition that is rich in nuts, olive oil and fish, all of which are dietary sources of unsaturated fatty acids. Other dietary lipids such as conjugated linoleic acid, dietary cholesterol and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids have been associated with a variable response to adiponectin concentrations. In order to clarify the effect of dietary lipids on adiponectin levels, the second study aimed to systematically review and analyze randomised controlled trials investigating the effects of dietary lipids on circulating adiponectin concentrations in adults. The meta-analysis has shown that intervention studies that compared diets with low and high fat content were not associated with differences in adiponectin concentrations. However, it was observed that n-3 polyunsaturated fatty acids supplementation modestly increased the circulating concentrations of adiponectin, whereas conjugated linoleic acid supplementation reduced the concentrations when compared with unsaturated fatty acid supplementation used as an active placebo.

Doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de morbimortalidade ao redor do mundo. A investigação dos fatores de risco, bem como seu manejo tem sido foco de investigação nas últimas décadas, por grandes estudos de coorte. Porém, trata-se de uma rede causal complexa, que envolve diversos níveis de causação e mesmo que fatores de risco tenham sido estabelecidos, como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, o aprofundamento das relações, tais como a busca pelas bases genéticas das doenças, novos fatores de risco e sua relação com o desenvolvimento da DAC, tem sido o objetivo das pesquisas nos últimos anos. O processo aterosclerótico é lento e gradual, envolve a interação entre fatores de risco e células parietais e inflamação está entre os mecanismos que iniciam esse processo. Novos marcadores relacionados ao processo inflamatório, envolvidos desde a iniciação ao desenvolvimento da DAC têm sido descritos e parecem estar fortemente ligados aos fatores de risco. O tecido adiposo corporal, mais especificamente, o tecido adiposo visceral apresenta estreita relação com o processo inflamatório da aterosclerose. Fenótipo este associado com níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e com diminuição da produção de interleucinas e adipocinas antiinflamatórias, como adiponectina, sendo associado com aumento no risco cardiovascular e diabetes. Obesidade visceral tem sido relacionada ao risco de DAC, com base na sua atividade metabólica, estimulando a inflamação sistêmica e local, e sua relação com diabetes, hipertensão e síndrome metabólica, já estabelecida. No entanto, permanece a lacuna de quais os mecanismos que tornam a obesidade fator de risco para DAC, independente dos fatores de risco clássicos. As hipóteses são que índices que agreguem parâmetros metabólicos aos antropométricos possam melhor quantificar o papel da adiposidade corporal no desenvolvimento de DAC e, que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus estão envolvidos na patogênese da DAC. A primeira hipótese foi testada estudo de coorte com 916 indivíduos submetidos à cineangiocoronariografia eletiva, por suspeita de DAC, seguidos por até cinco anos, onde avaliou-se a contribuição do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), razão cintura-quadril (RCQ), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) e Body Adiposity Index (BAI) sobre a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE). MACE foi definido como desfecho composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio e revascularização tardia. Regressão de Poisson com variância robusta foi utilizada para estimação do risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Foram diagnosticados 75 casos de MACE. A maioria dos indivíduos foi do sexo masculino (56,1%) e com maior incidência de MACE (10,5%), versus 5,2%, entre as mulheres. Índices antropométricos não se associaram com ocorrência de MACE. O aumento de 10 unidades nos índices LAP (RR=1,02; IC95%: 1,0-1,04, p<0,001) e VAI (RR=1,51; IC95%: 1,22-1,79, p=0,03) foi independentemente associado com incidência de MACE. BAI não foi preditor de MACE nessa população (RR=1,25; IC95%: 0,75-2,07, p=0,4). Quando estratificado por idade, VAI foi preditor de MACE nos indivíduos com <60 anos (RR=1,36; IC95%: 1,15-1,62, p<0,001) e o LAP, naqueles com 60 anos ou mais (RR=1,06; IC95%: 1,01-1,12, p=0,03). Cerca de 12% e 16% do excesso de risco atribuído ao VAI é mediado por hipertensão e diabetes mellitus, respectivamente. Juntos, responsáveis por 23,5% do excesso de risco. Já nos indivíduos com <60 anos, diabetes mellitus e hipertensão arterial, 35,5% do excesso de risco do VAI foi mediado por esses fatores, sendo que diabetes mellitus foi responsável pela maior proporção. A conclusão do nosso estudo foi que VAI e LAP foram significativamente associados com incidência de MACE e parte do efeito do VAI e LAP foi mediado por hipertensão e diabetes mellitus. Para verificar a associação entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus, com doença multiarterial, foi conduzido estudo caso-controle, com 384 mulheres submetidas à cineangiocoronariografia eletiva por suspeita de DAC. Doença multiarterial foi definida, quando lesão significativa em duas ou mais artérias e controles, aqueles livres de lesão significativa (<50%). Adiponectina de alto peso molecular foi avaliada em tercis. Entre os casos, 61 mulheres tinham doença multiarterial, 68 doença em uma artéria e 255 controles. Regressão logística multinomial foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus com doença multiarterial. Doença multiarterial foi fortemente associada com o segundo tercil de adiponectina de alto peso molecular (OR=2,80; IC95%:1,37-5,69, P=0,005), mas não com o terceiro tercil (OR=1,13; IC95%:0,51-2,51, p=0,8). O efeito foi independente de fatores socioeconômicos, de estilo de vida, de HDL-colesterol, hipertensão arterial e diabetes mellitus (OR=2,56; IC95%:1,19-5,49 p= 0,02). Análise estratificada por status de diabetes mellitus, mostrou que adiponectina de alto peso molecular foi preditora de doença multiarterial apenas nas mulheres com diabetes, OR 3,98 IC95% 1,46-10,86, p=0,007, do segundo tercil em relação ao primeiro. Diabetes mellitus foi preditora independente de DAC em uma artéria (OR 1,96 IC95%: 1,01-3,79, p=0,046) e de doença multiarterial (OR=2,41; IC95%:1,26-4,64, p=0,008). Nosso estudo demonstrou que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus foram preditores independentes de doença multiarterial em mulheres. Adiponectina foi independentemente associada com doença multiarterial em mulheres com diabetes mellitus, mas não naquelas sem a doença. Adiponectina de alto peso molecular pode ser uma medida útil em pacientes diabéticos de alto risco. Como resultado do nosso trabalho, demonstramos que adiposidade corporal, avaliada através de índices que captem uma possível disfunção do tecido adiposo visceral, como VAI e LAP, pode ser uma medida útil na identificação de indivíduos com risco para eventos coronarianos. Associado ao perfil inflamatório ocasionado pelo aumento da adiposidade corporal e aumento do risco para preditores importantes de DAC, como hipertensão arterial e diabetes mellitus, verificamos que, contrário às propriedades anti-inflamatários e anti-aterogênicas atribuídas à adiponectina e sua associação com menor risco para diabetes mellitus, em pacientes com doença estabelecida e risco elevado, a adiponectina de alto peso molecular pode predizer doença multiarterial, especialmente se associado com diabetes mellitus. Esta que foi fortemente associada com doença multiarterial. / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality around the world. The investigation of the risk factors and their management has been the focus of research in recent decades, in large cohort studies. But it is a complex causal network, involving different levels of causation and even that risk factors have been established, such as diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia, the deepening of relations, such as the search for the genetic basis of diseases, new risk factors and their relationship to the development of CAD, has been the goal of research in recent years. The atherosclerotic process is slow and gradual, involves the interaction between risk factors and parietal cells and inflammation is one of the mechanisms that initiate this process. New markers related to inflammation, involved from the start to the development of CAD have been reported and appear to be strongly linked to risk factors. The body fat, more specifically, visceral adipose tissue is closely related with the inflammation process of atherosclerosis. This phenotype associated with elevated levels of proinflammatory cytokines and decreased production of inflammatory interleukins, and adipokines, adiponectin as being associated with increased cardiovascular risk and diabetes. Visceral obesity has been linked to the risk of CAD, based on their metabolic activity, stimulating systemic and local inflammation, and its relation to diabetes, hypertension and metabolic syndrome, already established. However, there remains a gap in the mechanisms that make obesity a risk factor for CHD, independent of classic risk factors. The assumptions are that indexes that add metabolic parameters to the anthropometric parameters to better quantify the role of body fat in the development of CHD and that high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus are involved in the pathogenesis of CAD. The first hypothesis was tested in cohort study of 916 patients undergoing elective coronary angiography for suspected CAD, followed by up to five years, which evaluated the contribution of body mass index (BMI), waist circumference (WC), waist-hip ratio (WHR), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) and Body Adiposity Index (BAI) on the incidence of major cardiovascular events (MACE). MACE was defined as a composite endpoint of cardiac death, myocardial infarction and late revascularization. Poisson regression with robust variance was used to estimate the relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI). 75 cases of MACE were diagnosed. Most individuals were male (56.1%) and a greater incidence of MACE (10.5%), versus 5.2% among women. Anthropometric indices were not associated with the occurrence of MACE. The increase of 10 units in the LAP rates (RR = 1.02; 95% CI: 1.0 to 1.04, p <0.001) and VAI (RR = 1.51; 95% CI: 1.22 to 1.79, p = 0.03) were independently associated with incidence of MACE. BAI was not a predictor of MACE in this population (RR = 1.25; 95% CI: 0.75 to 2.07, p = 0.4). When stratified by age, VAI was predictor of MACE in patients with <60 years (RR = 1.36; 95% CI: 1.15 to 1.62, p <0.001) and the LAP, those aged 60 or more (RR = 1.06; 95% CI: 1.01 to 1.12, p = 0.03). Approximately 12% and 16% excess risk attributed to GO is mediated by hypertension and diabetes, respectively. Together they accounted for 23.5% of excess risk. Already in subjects <60 years, diabetes mellitus and hypertension, 35.5% of VAI's excess risk was mediated by these factors, and diabetes mellitus accounted for the largest proportion. The conclusion of our study was that VAI and LAP were significantly associated with incidence of MACE and of the effect of the VAI and LAP was mediated by hypertension and diabetes mellitus. To investigate the association between high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus, with multivessel disease, it was conducted case-control study, 384 women undergoing elective coronary angiography for suspected CAD. Multivessel disease was defined as significant lesions in arteries and two or more controls, those without significant obstructive lesion (<50%). High molecular weight adiponectin was evaluated in tertiles. Among the cases, 61 women had multivessel disease, 68 in an artery disease and 255 controls. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%) of high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus with multivessel disease. Multivessel disease was significantly associated with the second tertile of high molecular weight adiponectin (OR = 2.80; 95% CI: 1.37 to 5.69, P = 0.005), but not with the third tertile (OR = 1.13; 95% CI: 0.51 to 2.51, p = 0.8). The effect was independent of socioeconomic, lifestyle, HDL-cholesterol, hypertension and diabetes mellitus (OR = 2.56; 95% CI: 1.19 to 5.49 p = 0.02). Stratified analysis diabetes mellitus status showed that high molecular weight adiponectin was predictive of multivessel disease only in women with diabetes, OR 3.98 95%CI: 1.46 to 10.86, P = 0.007, the second in relation to tertiles first. Diabetes mellitus was an independent predictor of CAD in an artery (OR 1.96 95%CI: 1.01 to 3.79, p = 0.046) and multivessel disease (OR = 2.41; 95%CI: 1.26 to 4, 64, p = 0.008). Our study showed that adiponectin high molecular weight and diabetes mellitus were independent predictors of multivessel disease in women. Adiponectin was independently associated with multivessel disease in women with diabetes, but not in those without the disease. High molecular weight adiponectin might be a useful step in diabetic patients at high risk. As a result of our work, we showed that body fat as measured by indexes that capture a possible dysfunction of visceral adipose tissue, as VAI and LAP can be a useful measure for identifying individuals at risk for coronary events. Associated with the inflammatory profile caused by increased body fat and increased risk for important predictors of CAD, such as hypertension and diabetes mellitus, we find that, contrary to anti-inflammatory and anti-atherogenic attributed to adiponectin and its association with lower risk for diabetes mellitus, in patients with established disease and higher risk, the high molecular weight adiponectin can predict multivessel disease, especially if associated with diabetes mellitus. This which is strongly associated with multivessel disease.

Doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de morbimortalidade ao redor do mundo. A investigação dos fatores de risco, bem como seu manejo tem sido foco de investigação nas últimas décadas, por grandes estudos de coorte. Porém, trata-se de uma rede causal complexa, que envolve diversos níveis de causação e mesmo que fatores de risco tenham sido estabelecidos, como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, o aprofundamento das relações, tais como a busca pelas bases genéticas das doenças, novos fatores de risco e sua relação com o desenvolvimento da DAC, tem sido o objetivo das pesquisas nos últimos anos. O processo aterosclerótico é lento e gradual, envolve a interação entre fatores de risco e células parietais e inflamação está entre os mecanismos que iniciam esse processo. Novos marcadores relacionados ao processo inflamatório, envolvidos desde a iniciação ao desenvolvimento da DAC têm sido descritos e parecem estar fortemente ligados aos fatores de risco. O tecido adiposo corporal, mais especificamente, o tecido adiposo visceral apresenta estreita relação com o processo inflamatório da aterosclerose. Fenótipo este associado com níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e com diminuição da produção de interleucinas e adipocinas antiinflamatórias, como adiponectina, sendo associado com aumento no risco cardiovascular e diabetes. Obesidade visceral tem sido relacionada ao risco de DAC, com base na sua atividade metabólica, estimulando a inflamação sistêmica e local, e sua relação com diabetes, hipertensão e síndrome metabólica, já estabelecida. No entanto, permanece a lacuna de quais os mecanismos que tornam a obesidade fator de risco para DAC, independente dos fatores de risco clássicos. As hipóteses são que índices que agreguem parâmetros metabólicos aos antropométricos possam melhor quantificar o papel da adiposidade corporal no desenvolvimento de DAC e, que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus estão envolvidos na patogênese da DAC. A primeira hipótese foi testada estudo de coorte com 916 indivíduos submetidos à cineangiocoronariografia eletiva, por suspeita de DAC, seguidos por até cinco anos, onde avaliou-se a contribuição do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), razão cintura-quadril (RCQ), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) e Body Adiposity Index (BAI) sobre a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE). MACE foi definido como desfecho composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio e revascularização tardia. Regressão de Poisson com variância robusta foi utilizada para estimação do risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Foram diagnosticados 75 casos de MACE. A maioria dos indivíduos foi do sexo masculino (56,1%) e com maior incidência de MACE (10,5%), versus 5,2%, entre as mulheres. Índices antropométricos não se associaram com ocorrência de MACE. O aumento de 10 unidades nos índices LAP (RR=1,02; IC95%: 1,0-1,04, p<0,001) e VAI (RR=1,51; IC95%: 1,22-1,79, p=0,03) foi independentemente associado com incidência de MACE. BAI não foi preditor de MACE nessa população (RR=1,25; IC95%: 0,75-2,07, p=0,4). Quando estratificado por idade, VAI foi preditor de MACE nos indivíduos com <60 anos (RR=1,36; IC95%: 1,15-1,62, p<0,001) e o LAP, naqueles com 60 anos ou mais (RR=1,06; IC95%: 1,01-1,12, p=0,03). Cerca de 12% e 16% do excesso de risco atribuído ao VAI é mediado por hipertensão e diabetes mellitus, respectivamente. Juntos, responsáveis por 23,5% do excesso de risco. Já nos indivíduos com <60 anos, diabetes mellitus e hipertensão arterial, 35,5% do excesso de risco do VAI foi mediado por esses fatores, sendo que diabetes mellitus foi responsável pela maior proporção. A conclusão do nosso estudo foi que VAI e LAP foram significativamente associados com incidência de MACE e parte do efeito do VAI e LAP foi mediado por hipertensão e diabetes mellitus. Para verificar a associação entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus, com doença multiarterial, foi conduzido estudo caso-controle, com 384 mulheres submetidas à cineangiocoronariografia eletiva por suspeita de DAC. Doença multiarterial foi definida, quando lesão significativa em duas ou mais artérias e controles, aqueles livres de lesão significativa (<50%). Adiponectina de alto peso molecular foi avaliada em tercis. Entre os casos, 61 mulheres tinham doença multiarterial, 68 doença em uma artéria e 255 controles. Regressão logística multinomial foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus com doença multiarterial. Doença multiarterial foi fortemente associada com o segundo tercil de adiponectina de alto peso molecular (OR=2,80; IC95%:1,37-5,69, P=0,005), mas não com o terceiro tercil (OR=1,13; IC95%:0,51-2,51, p=0,8). O efeito foi independente de fatores socioeconômicos, de estilo de vida, de HDL-colesterol, hipertensão arterial e diabetes mellitus (OR=2,56; IC95%:1,19-5,49 p= 0,02). Análise estratificada por status de diabetes mellitus, mostrou que adiponectina de alto peso molecular foi preditora de doença multiarterial apenas nas mulheres com diabetes, OR 3,98 IC95% 1,46-10,86, p=0,007, do segundo tercil em relação ao primeiro. Diabetes mellitus foi preditora independente de DAC em uma artéria (OR 1,96 IC95%: 1,01-3,79, p=0,046) e de doença multiarterial (OR=2,41; IC95%:1,26-4,64, p=0,008). Nosso estudo demonstrou que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus foram preditores independentes de doença multiarterial em mulheres. Adiponectina foi independentemente associada com doença multiarterial em mulheres com diabetes mellitus, mas não naquelas sem a doença. Adiponectina de alto peso molecular pode ser uma medida útil em pacientes diabéticos de alto risco. Como resultado do nosso trabalho, demonstramos que adiposidade corporal, avaliada através de índices que captem uma possível disfunção do tecido adiposo visceral, como VAI e LAP, pode ser uma medida útil na identificação de indivíduos com risco para eventos coronarianos. Associado ao perfil inflamatório ocasionado pelo aumento da adiposidade corporal e aumento do risco para preditores importantes de DAC, como hipertensão arterial e diabetes mellitus, verificamos que, contrário às propriedades anti-inflamatários e anti-aterogênicas atribuídas à adiponectina e sua associação com menor risco para diabetes mellitus, em pacientes com doença estabelecida e risco elevado, a adiponectina de alto peso molecular pode predizer doença multiarterial, especialmente se associado com diabetes mellitus. Esta que foi fortemente associada com doença multiarterial. / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality around the world. The investigation of the risk factors and their management has been the focus of research in recent decades, in large cohort studies. But it is a complex causal network, involving different levels of causation and even that risk factors have been established, such as diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia, the deepening of relations, such as the search for the genetic basis of diseases, new risk factors and their relationship to the development of CAD, has been the goal of research in recent years. The atherosclerotic process is slow and gradual, involves the interaction between risk factors and parietal cells and inflammation is one of the mechanisms that initiate this process. New markers related to inflammation, involved from the start to the development of CAD have been reported and appear to be strongly linked to risk factors. The body fat, more specifically, visceral adipose tissue is closely related with the inflammation process of atherosclerosis. This phenotype associated with elevated levels of proinflammatory cytokines and decreased production of inflammatory interleukins, and adipokines, adiponectin as being associated with increased cardiovascular risk and diabetes. Visceral obesity has been linked to the risk of CAD, based on their metabolic activity, stimulating systemic and local inflammation, and its relation to diabetes, hypertension and metabolic syndrome, already established. However, there remains a gap in the mechanisms that make obesity a risk factor for CHD, independent of classic risk factors. The assumptions are that indexes that add metabolic parameters to the anthropometric parameters to better quantify the role of body fat in the development of CHD and that high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus are involved in the pathogenesis of CAD. The first hypothesis was tested in cohort study of 916 patients undergoing elective coronary angiography for suspected CAD, followed by up to five years, which evaluated the contribution of body mass index (BMI), waist circumference (WC), waist-hip ratio (WHR), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) and Body Adiposity Index (BAI) on the incidence of major cardiovascular events (MACE). MACE was defined as a composite endpoint of cardiac death, myocardial infarction and late revascularization. Poisson regression with robust variance was used to estimate the relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI). 75 cases of MACE were diagnosed. Most individuals were male (56.1%) and a greater incidence of MACE (10.5%), versus 5.2% among women. Anthropometric indices were not associated with the occurrence of MACE. The increase of 10 units in the LAP rates (RR = 1.02; 95% CI: 1.0 to 1.04, p <0.001) and VAI (RR = 1.51; 95% CI: 1.22 to 1.79, p = 0.03) were independently associated with incidence of MACE. BAI was not a predictor of MACE in this population (RR = 1.25; 95% CI: 0.75 to 2.07, p = 0.4). When stratified by age, VAI was predictor of MACE in patients with <60 years (RR = 1.36; 95% CI: 1.15 to 1.62, p <0.001) and the LAP, those aged 60 or more (RR = 1.06; 95% CI: 1.01 to 1.12, p = 0.03). Approximately 12% and 16% excess risk attributed to GO is mediated by hypertension and diabetes, respectively. Together they accounted for 23.5% of excess risk. Already in subjects <60 years, diabetes mellitus and hypertension, 35.5% of VAI's excess risk was mediated by these factors, and diabetes mellitus accounted for the largest proportion. The conclusion of our study was that VAI and LAP were significantly associated with incidence of MACE and of the effect of the VAI and LAP was mediated by hypertension and diabetes mellitus. To investigate the association between high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus, with multivessel disease, it was conducted case-control study, 384 women undergoing elective coronary angiography for suspected CAD. Multivessel disease was defined as significant lesions in arteries and two or more controls, those without significant obstructive lesion (<50%). High molecular weight adiponectin was evaluated in tertiles. Among the cases, 61 women had multivessel disease, 68 in an artery disease and 255 controls. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%) of high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus with multivessel disease. Multivessel disease was significantly associated with the second tertile of high molecular weight adiponectin (OR = 2.80; 95% CI: 1.37 to 5.69, P = 0.005), but not with the third tertile (OR = 1.13; 95% CI: 0.51 to 2.51, p = 0.8). The effect was independent of socioeconomic, lifestyle, HDL-cholesterol, hypertension and diabetes mellitus (OR = 2.56; 95% CI: 1.19 to 5.49 p = 0.02). Stratified analysis diabetes mellitus status showed that high molecular weight adiponectin was predictive of multivessel disease only in women with diabetes, OR 3.98 95%CI: 1.46 to 10.86, P = 0.007, the second in relation to tertiles first. Diabetes mellitus was an independent predictor of CAD in an artery (OR 1.96 95%CI: 1.01 to 3.79, p = 0.046) and multivessel disease (OR = 2.41; 95%CI: 1.26 to 4, 64, p = 0.008). Our study showed that adiponectin high molecular weight and diabetes mellitus were independent predictors of multivessel disease in women. Adiponectin was independently associated with multivessel disease in women with diabetes, but not in those without the disease. High molecular weight adiponectin might be a useful step in diabetic patients at high risk. As a result of our work, we showed that body fat as measured by indexes that capture a possible dysfunction of visceral adipose tissue, as VAI and LAP can be a useful measure for identifying individuals at risk for coronary events. Associated with the inflammatory profile caused by increased body fat and increased risk for important predictors of CAD, such as hypertension and diabetes mellitus, we find that, contrary to anti-inflammatory and anti-atherogenic attributed to adiponectin and its association with lower risk for diabetes mellitus, in patients with established disease and higher risk, the high molecular weight adiponectin can predict multivessel disease, especially if associated with diabetes mellitus. This which is strongly associated with multivessel disease.

Doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de morbimortalidade ao redor do mundo. A investigação dos fatores de risco, bem como seu manejo tem sido foco de investigação nas últimas décadas, por grandes estudos de coorte. Porém, trata-se de uma rede causal complexa, que envolve diversos níveis de causação e mesmo que fatores de risco tenham sido estabelecidos, como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, o aprofundamento das relações, tais como a busca pelas bases genéticas das doenças, novos fatores de risco e sua relação com o desenvolvimento da DAC, tem sido o objetivo das pesquisas nos últimos anos. O processo aterosclerótico é lento e gradual, envolve a interação entre fatores de risco e células parietais e inflamação está entre os mecanismos que iniciam esse processo. Novos marcadores relacionados ao processo inflamatório, envolvidos desde a iniciação ao desenvolvimento da DAC têm sido descritos e parecem estar fortemente ligados aos fatores de risco. O tecido adiposo corporal, mais especificamente, o tecido adiposo visceral apresenta estreita relação com o processo inflamatório da aterosclerose. Fenótipo este associado com níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e com diminuição da produção de interleucinas e adipocinas antiinflamatórias, como adiponectina, sendo associado com aumento no risco cardiovascular e diabetes. Obesidade visceral tem sido relacionada ao risco de DAC, com base na sua atividade metabólica, estimulando a inflamação sistêmica e local, e sua relação com diabetes, hipertensão e síndrome metabólica, já estabelecida. No entanto, permanece a lacuna de quais os mecanismos que tornam a obesidade fator de risco para DAC, independente dos fatores de risco clássicos. As hipóteses são que índices que agreguem parâmetros metabólicos aos antropométricos possam melhor quantificar o papel da adiposidade corporal no desenvolvimento de DAC e, que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus estão envolvidos na patogênese da DAC. A primeira hipótese foi testada estudo de coorte com 916 indivíduos submetidos à cineangiocoronariografia eletiva, por suspeita de DAC, seguidos por até cinco anos, onde avaliou-se a contribuição do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), razão cintura-quadril (RCQ), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) e Body Adiposity Index (BAI) sobre a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE). MACE foi definido como desfecho composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio e revascularização tardia. Regressão de Poisson com variância robusta foi utilizada para estimação do risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Foram diagnosticados 75 casos de MACE. A maioria dos indivíduos foi do sexo masculino (56,1%) e com maior incidência de MACE (10,5%), versus 5,2%, entre as mulheres. Índices antropométricos não se associaram com ocorrência de MACE. O aumento de 10 unidades nos índices LAP (RR=1,02; IC95%: 1,0-1,04, p<0,001) e VAI (RR=1,51; IC95%: 1,22-1,79, p=0,03) foi independentemente associado com incidência de MACE. BAI não foi preditor de MACE nessa população (RR=1,25; IC95%: 0,75-2,07, p=0,4). Quando estratificado por idade, VAI foi preditor de MACE nos indivíduos com <60 anos (RR=1,36; IC95%: 1,15-1,62, p<0,001) e o LAP, naqueles com 60 anos ou mais (RR=1,06; IC95%: 1,01-1,12, p=0,03). Cerca de 12% e 16% do excesso de risco atribuído ao VAI é mediado por hipertensão e diabetes mellitus, respectivamente. Juntos, responsáveis por 23,5% do excesso de risco. Já nos indivíduos com <60 anos, diabetes mellitus e hipertensão arterial, 35,5% do excesso de risco do VAI foi mediado por esses fatores, sendo que diabetes mellitus foi responsável pela maior proporção. A conclusão do nosso estudo foi que VAI e LAP foram significativamente associados com incidência de MACE e parte do efeito do VAI e LAP foi mediado por hipertensão e diabetes mellitus. Para verificar a associação entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus, com doença multiarterial, foi conduzido estudo caso-controle, com 384 mulheres submetidas à cineangiocoronariografia eletiva por suspeita de DAC. Doença multiarterial foi definida, quando lesão significativa em duas ou mais artérias e controles, aqueles livres de lesão significativa (<50%). Adiponectina de alto peso molecular foi avaliada em tercis. Entre os casos, 61 mulheres tinham doença multiarterial, 68 doença em uma artéria e 255 controles. Regressão logística multinomial foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) entre adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus com doença multiarterial. Doença multiarterial foi fortemente associada com o segundo tercil de adiponectina de alto peso molecular (OR=2,80; IC95%:1,37-5,69, P=0,005), mas não com o terceiro tercil (OR=1,13; IC95%:0,51-2,51, p=0,8). O efeito foi independente de fatores socioeconômicos, de estilo de vida, de HDL-colesterol, hipertensão arterial e diabetes mellitus (OR=2,56; IC95%:1,19-5,49 p= 0,02). Análise estratificada por status de diabetes mellitus, mostrou que adiponectina de alto peso molecular foi preditora de doença multiarterial apenas nas mulheres com diabetes, OR 3,98 IC95% 1,46-10,86, p=0,007, do segundo tercil em relação ao primeiro. Diabetes mellitus foi preditora independente de DAC em uma artéria (OR 1,96 IC95%: 1,01-3,79, p=0,046) e de doença multiarterial (OR=2,41; IC95%:1,26-4,64, p=0,008). Nosso estudo demonstrou que adiponectina de alto peso molecular e diabetes mellitus foram preditores independentes de doença multiarterial em mulheres. Adiponectina foi independentemente associada com doença multiarterial em mulheres com diabetes mellitus, mas não naquelas sem a doença. Adiponectina de alto peso molecular pode ser uma medida útil em pacientes diabéticos de alto risco. Como resultado do nosso trabalho, demonstramos que adiposidade corporal, avaliada através de índices que captem uma possível disfunção do tecido adiposo visceral, como VAI e LAP, pode ser uma medida útil na identificação de indivíduos com risco para eventos coronarianos. Associado ao perfil inflamatório ocasionado pelo aumento da adiposidade corporal e aumento do risco para preditores importantes de DAC, como hipertensão arterial e diabetes mellitus, verificamos que, contrário às propriedades anti-inflamatários e anti-aterogênicas atribuídas à adiponectina e sua associação com menor risco para diabetes mellitus, em pacientes com doença estabelecida e risco elevado, a adiponectina de alto peso molecular pode predizer doença multiarterial, especialmente se associado com diabetes mellitus. Esta que foi fortemente associada com doença multiarterial. / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality around the world. The investigation of the risk factors and their management has been the focus of research in recent decades, in large cohort studies. But it is a complex causal network, involving different levels of causation and even that risk factors have been established, such as diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia, the deepening of relations, such as the search for the genetic basis of diseases, new risk factors and their relationship to the development of CAD, has been the goal of research in recent years. The atherosclerotic process is slow and gradual, involves the interaction between risk factors and parietal cells and inflammation is one of the mechanisms that initiate this process. New markers related to inflammation, involved from the start to the development of CAD have been reported and appear to be strongly linked to risk factors. The body fat, more specifically, visceral adipose tissue is closely related with the inflammation process of atherosclerosis. This phenotype associated with elevated levels of proinflammatory cytokines and decreased production of inflammatory interleukins, and adipokines, adiponectin as being associated with increased cardiovascular risk and diabetes. Visceral obesity has been linked to the risk of CAD, based on their metabolic activity, stimulating systemic and local inflammation, and its relation to diabetes, hypertension and metabolic syndrome, already established. However, there remains a gap in the mechanisms that make obesity a risk factor for CHD, independent of classic risk factors. The assumptions are that indexes that add metabolic parameters to the anthropometric parameters to better quantify the role of body fat in the development of CHD and that high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus are involved in the pathogenesis of CAD. The first hypothesis was tested in cohort study of 916 patients undergoing elective coronary angiography for suspected CAD, followed by up to five years, which evaluated the contribution of body mass index (BMI), waist circumference (WC), waist-hip ratio (WHR), Lipid Accumulation Product (LAP), Visceral Adiposity Index (VAI) and Body Adiposity Index (BAI) on the incidence of major cardiovascular events (MACE). MACE was defined as a composite endpoint of cardiac death, myocardial infarction and late revascularization. Poisson regression with robust variance was used to estimate the relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI). 75 cases of MACE were diagnosed. Most individuals were male (56.1%) and a greater incidence of MACE (10.5%), versus 5.2% among women. Anthropometric indices were not associated with the occurrence of MACE. The increase of 10 units in the LAP rates (RR = 1.02; 95% CI: 1.0 to 1.04, p <0.001) and VAI (RR = 1.51; 95% CI: 1.22 to 1.79, p = 0.03) were independently associated with incidence of MACE. BAI was not a predictor of MACE in this population (RR = 1.25; 95% CI: 0.75 to 2.07, p = 0.4). When stratified by age, VAI was predictor of MACE in patients with <60 years (RR = 1.36; 95% CI: 1.15 to 1.62, p <0.001) and the LAP, those aged 60 or more (RR = 1.06; 95% CI: 1.01 to 1.12, p = 0.03). Approximately 12% and 16% excess risk attributed to GO is mediated by hypertension and diabetes, respectively. Together they accounted for 23.5% of excess risk. Already in subjects <60 years, diabetes mellitus and hypertension, 35.5% of VAI's excess risk was mediated by these factors, and diabetes mellitus accounted for the largest proportion. The conclusion of our study was that VAI and LAP were significantly associated with incidence of MACE and of the effect of the VAI and LAP was mediated by hypertension and diabetes mellitus. To investigate the association between high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus, with multivessel disease, it was conducted case-control study, 384 women undergoing elective coronary angiography for suspected CAD. Multivessel disease was defined as significant lesions in arteries and two or more controls, those without significant obstructive lesion (<50%). High molecular weight adiponectin was evaluated in tertiles. Among the cases, 61 women had multivessel disease, 68 in an artery disease and 255 controls. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%) of high molecular weight adiponectin and diabetes mellitus with multivessel disease. Multivessel disease was significantly associated with the second tertile of high molecular weight adiponectin (OR = 2.80; 95% CI: 1.37 to 5.69, P = 0.005), but not with the third tertile (OR = 1.13; 95% CI: 0.51 to 2.51, p = 0.8). The effect was independent of socioeconomic, lifestyle, HDL-cholesterol, hypertension and diabetes mellitus (OR = 2.56; 95% CI: 1.19 to 5.49 p = 0.02). Stratified analysis diabetes mellitus status showed that high molecular weight adiponectin was predictive of multivessel disease only in women with diabetes, OR 3.98 95%CI: 1.46 to 10.86, P = 0.007, the second in relation to tertiles first. Diabetes mellitus was an independent predictor of CAD in an artery (OR 1.96 95%CI: 1.01 to 3.79, p = 0.046) and multivessel disease (OR = 2.41; 95%CI: 1.26 to 4, 64, p = 0.008). Our study showed that adiponectin high molecular weight and diabetes mellitus were independent predictors of multivessel disease in women. Adiponectin was independently associated with multivessel disease in women with diabetes, but not in those without the disease. High molecular weight adiponectin might be a useful step in diabetic patients at high risk. As a result of our work, we showed that body fat as measured by indexes that capture a possible dysfunction of visceral adipose tissue, as VAI and LAP can be a useful measure for identifying individuals at risk for coronary events. Associated with the inflammatory profile caused by increased body fat and increased risk for important predictors of CAD, such as hypertension and diabetes mellitus, we find that, contrary to anti-inflammatory and anti-atherogenic attributed to adiponectin and its association with lower risk for diabetes mellitus, in patients with established disease and higher risk, the high molecular weight adiponectin can predict multivessel disease, especially if associated with diabetes mellitus. This which is strongly associated with multivessel disease.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-09T19:27:14Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Cristine Aline Santos de Araújo.pdf: 790104 bytes, checksum: 1b65e5fd705bb66817bab84a513db9da (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-09T19:27:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Cristine Aline Santos de Araújo.pdf: 790104 bytes, checksum: 1b65e5fd705bb66817bab84a513db9da (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / Ao longo dos anos verificou-se um aumento progressivo da obesidade que está associado a alterações metabólicas e a um estado inflamatório crônico de baixo grau, que correlaciona-se com a diminuição dos níveis séricos de adiponectina. Neste trabalho avaliou-se a influência do Índice de massa corporal (IMC) no comprometimento da função pulmonar e sua correlação com os níveis séricos de adiponectina em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio. No presente estudo analisou-se 65 pacientes adultos com idade entre 42 e 85 anos sendo 44 do sexo masculino (67,7%) e 21 do sexo feminino (32,3%), 43 com excesso de peso (50,8% com sobrepeso e 30,2% obesos) e 12 eutróficos (19%) com 60 anos ou mais (75,0%). Observou-se em relação ao IMC que 50,8% apresentavam sobrepeso, 53,1% eram ex-fumantes , 90,8% eram hipertensos e o teor médio de Adiponectina era de 4,0μg/mL. O teor de adiponectina foi maior no grupo do sexo masculino com idade de 40 a 59 anos, e com sobrepeso. A comparação de média foi significativa apenas nos fatores sedentarismo e complicações respiratórias (p = 0,006 e 0,045 respectivamente), indicando que não sedentários têm um nível de adiponectina mais elevado e menor propensão às complicações respiratórias no pós-operatório. Em relação ao IMC não houve diferença significativa dos valores de VEF1 e PEF entre os grupos eutrófico, com sobrepeso e obeso.

A obesidade tem aumentado dramaticamente nos últimos anos, tornando-se o maior fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, vários tipos de câncer, e também do Diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). A associação da obesidade com o desenvolvimento do DM 2 pode ser explicada, em parte, pela secreção alterada pelo tecido adiposo de adipocinas, como a adiponectina, um hormônio com propriedades antiinflamatórias e de sensibilização à insulina. O excesso do tecido adiposo regula negativamente a secreção de adiponectina, o que ocorre de 10 a 20 anos antes da hiperglicemia crônica, fazendo com que este hormônio seja um bom indicador para o diagnóstico preditivo de DM 2. A concentração de adiponectina em plasma é usualmente aferida por ELISA, método não amplamente utilizado devido ao seu alto preço, necessidade de pessoal qualificado e material e, dessa maneira, ainda praticamente inacessível à grande parcela da população. Sendo assim, o desenvolvimento de novas metodologias e de ferramentas de diagnóstico confiáveis e de baixo custo (que possam ser implementados pelo Sistema Único de Saúde SUS) é imprescindível. Aqui, desenvolvemos um biossensor simples e de baixo custo para detecção de adiponectina baseado na espectroscopia de impedância eletroquímica (EIS) ou voltametría cíclica (CV) usando plataformas nanoestruturadas contendo receptores transmembrana de adiponectina (AdipoR1 e AdipoR2) ou anticorpos anti-AdipoQ imobilizados em eletrodos de ouro. Os melhores resultados foram obtidos através do uso dos receptores AdipoR1/R2 em conjunto com CV. Neste caso, os biossensores foram capazes de detectar concentrações de adiponectina tão baixas quanto 7 nmol L-1 com uma faixa linear entre 0,01 a 0,75 mol L-1 de adiponectina, R²=0,992. O dispositivo apresentou ótima seletividade, estabilidade e reprodutibilidade (ca. 1,7% para n=3). Além disso, em amostras de plasma humano, o biossensor obteve resultados muito próximos aos obtidos pelo método pardão ELISA, com desvio de 14%. Esperamos que este estudo propicie maior acessibilidade ao diagnóstico preditivo do DM 2 através de dispositivos mais baratos, rápidos e portáteis e que um maior número indivíduos possam ser alertados e orientados, evitando o desenvolvimento posterior da doença. / Obesity has increased dramatically in the last few years, becoming the biggest risk factor for development of cardiovascular diseases, several types of cancer and also the type 2 diabetes mellitus (DM 2). The association between obesity and DM 2 can be partially explained by the altered secretion of adiponectin hormone by the adipose tissue, which presents anti-inflammatory and insulin sensitizing properties. The excess of adipose tissue regulates negatively adiponectin secretion, which occurs 10 to 20 years before chronic hyperglycemia, making this hormone a great biomarker for predictive DM 2 diagnosis. Adiponectin plasma concentration is usually measured by ELISA, a method not widely used due to its high cost, personal and material demand, being, therefore, not accessible to part of the population. Therefore, the development of new diagnostic methodologies and tools trustable and low-cost (that can be implemented by Sistema Único de Saúde SUS) is crucial. Here we developed a simple and low-cost biosensor for adiponectin detection based on electrochemical impedance spectroscopy (EIS) or cyclic voltammetry (CV) using nanostructured platforms containing adiponectin transmembrane receptors (AdipoR1 and AdipoR2) or anti-AdipoQ antibodies immobilized on gold electrodes. The best results were achieved using AdipoR1/R2 receptors among with CV. In this case, biosensors were able to detect adiponectin at concentrations down to 7 nmol L-1 in a linear detection range from 0.01 to 0.75 mol L-1 of adiponectin, R²=0.992. The device displayed great selectivity, stability and reproducibility (ca. 1.7% for n=3). For human plasma samples, analyses using the biosensor and the ELISA technique presented similar results, with deviations of 14%. Therefore, we expect that this study leads to a greater accessibility to predictive DM 2 diagnoses through cheaper, faster and portable devices, so that a higher number of patients may be alerted and oriented, avoiding further disease development.

Introdução: Hipertensão arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular, que hoje constitui a principal causa de morbimortalidade no Brasil. Além das doenças macrovasculares, a hipertensão também está implicada na etiopatogenia de doenças microvasculares, a retinopatia hipertensiva. Alteração no calibre dos vasos da retina ocorre precocemente. Redução do calibre arteriolar e aumento do calibre venular associaram-se diretamente com incidência de doenças cardiovasculares e mortalidade por qualquer causa em grandes estudos de coorte. Estreitamento arteriolar é capaz de predizer incidência de hipertensão. Além do valor prognóstico, a visualização dos vasos da retina permite o estudo de alterações que podem ser atribuíveis, ao menos em parte, ao remodelamento microvascular sistêmico que ocorre em hipertensos, oportunizando estudá-las in vivo em seres humanos. O óxido nítrico é uma das principais substâncias vasoativas na retina, em parte, produzido através da enzima óxido nítrico sintase endotelial, codificada pelo gene NOS3. Polimorfismos nesse gene, especialmente o polimorfismo de único nucleotídeo G894T (Glu298Asp), associaram-se a aumento de risco de hipertensão e doença coronariana em algumas populações. Fatores genéticos têm grande importância na determinação do calibre vascular retiniano, mas o polimorfismo G894T do gene NOS3 nunca foi investigado como candidato Adiponectina é um hormônio que aumenta a sensibilidade insulínica em diversos tecidos, melhorando perfil lipídico e glicídico, sendo associada a menor risco de diabetes mellitus e doença aterosclerótica na população geral. xi Entre indivíduos com doença cardiovascular estabelecida e em idosos, no entanto, aumento de adiponectina plasmática associa-se a maior mortalidade. Estudos em indivíduos hipertensos sugerem que adiponectina é protetora contra arterioesclerose de grandes vasos e contra retinopatia hipertensiva avaliada por oftalmoscopia. A associação entre adiponectina e calibre vascular da retina, no entanto, ainda não foi investigada. Objetivos: O objetivo geral foi analisar a etiopatogenia das alterações microvasculares aferidas por calibre vascular retiniano, compostos por fatores de risco cardiovascular advindos da base epidemiológica e elementos moleculares oriundos de modelos experimentais. Para tal, desenvolveram-se modelos integrados de etiopatogenia das alterações microvasculares retinianas. Os objetivos específicos foram estudar, através dos modelos propostos, a associação entre o polimorfismo G894T do gene NOS3 e calibre vascular retiniano e a relação entre adiponectina plasmática e calibre dos vasos da retina. Métodos: Indivíduos de 18 a 80 anos encaminhados ao Ambulatório de Hipertensão, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram avaliados. Dados de monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e medidas de consultório, informações sociodemográficas, história médica pregressa, medicamentos em uso e amostra de sangue para exames complementares e genótipo foram coletados. O calibre vascular foi aferido em retinografias digitalizadas, por método microdensitométrico. Genotipagem foi realizada com sistema TaqMan, e adiponectina total foi mensurada por ELISA. xii Resultados: Para estudo do polimorfismo G894T, 175 indivíduos foram incluídos. Comparando-se os grupos GG vs. TT/TG, a média do calibre arteriolar foi 107,1 ±10,5 μm (n=85) vs. 106,8 ±9,4 μm (n=84; P=0,98), e a média do calibre venular foi 129,2 ±13,8 (n=89) vs. 129,6 ±14,9 (n=84; P=0,95). Preditores independentes de calibre arteriolar foram HbA1c (β=-0,224; P=0,004), colesterol total (β=-0,195; P=0,014) e fellow vessel. Índice de massa corporal (β=0,181; P=0,02), tabagismo (β=0,170; P=0,03), e fellow vessel foram preditores independentes do calibre venular. Nenhuma associação foi encontrada com o genótipo TT/TG. Para investigação de adiponectina, 172 indivíduos foram incluídos. Indivíduos com adiponectina abaixo da mediana apresentaram maior circunferência da cintura (102,0 ±10,0 vs. 98,6 ±11,8 cm; P=0,04), HbA1c (6,8±1,4 vs. 6,4±0,8%, P=0,008), e prevalência de diabetes (50,0 vs. 33,7%, P=0,03), e menor HDL (45,7±10,9 vs. 50,7±14,0 mg/dl, P=0,01). Calibre arteriolar associou-se diretamente com idade (β=0,183; P=0,03) e inversamente com HbA1c (β=- 0,211; P=0,01). Calibre venular foi maior entre homens do que mulheres (132,3±17,9 vs. 127,2 ±11,4; P=0.04). Na análise multivariada, adiponectina (β =-0,410; P<0,001) e HbA1c (β =-0,362; P=0,001) associaram-se inversamente com calibre arteriolar em indivíduos mais velhos. Entre os mais jovens, não houve associações significativas. Não foram identificados preditores independentes de calibre venular. Conclusões: Polimorfismo G894T do gene NOS3 não está associado com o calibre dos vasos da retina entre indivíduos hipertensos. A associação inversa entre calibre arteriolar e adiponectinemia sugere que essa seja marcadora de dano vascular e de mau prognóstico cardiovascular. Essa associação, no xiii entanto, restringe-se aos indivíduos com 60 a 80 anos. / Background: Hypertension is a major cardiovascular risk factor, and one of the leading causes of morbidity and mortality in Brazil. Hypertension is associated with macrovascular as well as microvascular disease, including hypertensive retinopathy. Changes in retinal vascular caliber occur early in the clinical course of the disease. Narrower arterioles and wider venules are predictors of cardiovascular disease (CVD) and death in cohort studies. Arteriolar narrowing can also predict incidence of hypertension. Besides their prognostic significance, retinal vascular calibers allows direct in vivo visualization of pathological processes that may be at least partially attributable to the systemic arteriolar remodeling found in hypertensive subjects. Nitric oxide is a major vasoactive substance in the retina, and is mostly synthesized by endothelial nitric oxide synthase, coded by the NOS3 gene. Polymorphisms in NOS3, specially the single nucleotide polymorphism (SNP) G894T (Glu298Asp), have been related to increased risk of hypertension and coronary disease in some populations. Genetic factors are major determinants of retinal vascular caliber, but the SNP G894T has not been investigated to date.Adiponectin increases insulin sensitivity in many tissues, improving the carbohydrate and lipid metabolisms. It was associated with lower prevalence of diabetes mellitus and atherosclerotic disease in the general population. Among individuals with established CVD and also in older subjects, adiponectin has been associated with increased mortality. Regarding individuals with hypertension, it was demonstrated that adiponectin is associated with reduction xv in arteriosclerosis and hypertensive retinopathy severity, assessed through ophthalmoscopy. The relationship between adiponectin and retinal vessel caliber has not been investigated. Objectives: We aimed to assess retinal microvascular findings in hypertension, assessed through retinal vascular caliber. We aimed to developing an integrative etiopathological model for retinal microvascular abnormalities. This model would include risk factors identified in epidemiologic studies and molecular factors based on physiopathological investigations. The specific goals were to investigate the association of the G894T SNP of NOS3 gene and retinal vascular caliber and the relationship of plasma adiponectin and vessel calibers through these models. Methods: Subjects 18 to 80 years old referred to the Hypertension Outpatient Clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre were evaluated. Ambulatory Blood Pressure (ABP) monitoring and office blood pressure, socio-demographic characteristics, past medical history, and pharmacological treatment, as well as blood samples, were collected. Retinal vessel measurement was performed through microdensitometric analysis of retinographies. TaqMan system was used for genotyping and ELISA for total plasma adiponectin quantification. Results: One hundred seventy five subjects were included in the NOS3 study. Comparing GG vs. TT/TG groups, mean arteriolar caliber was 107.1 ±10.5 μm (n=85) vs. 106.8 ±9.4 μm (n=84; P=0.98); mean venular caliber was 129.2 ±13.8 (n=89) vs. 129.6 ±14.9 (n=84; P=0.95), respectively. HbA1c (β=-0.224; P=0.004), total cholesterol (β=-0.195; P=0.014), and fellow vessel were independent predictors of arteriolar caliber. Body mass index (β=0.181; xvi P=0.02), smoking (β=0.170; P=0.03), and fellow vessel were independent predictors of venular caliber. No association was found with TT/TG genotype. One hundred and seventy two individuals were included in the adiponectin study. Subjects under adiponectin median had larger waist circumference (102.0 ±10.0 vs. 98.6 ±11.8 cm; P=0.04), higher HbA1c (6.8±1.4 vs. 6.4±0.8%, P=0.008) and diabetes mellitus prevalence (50.0 vs. 33.7%, P=0,03), and lower HDL cholesterol (45.7±10.9 vs. 50.7±14.0 mg/dl, P=0.01). Arteriolar caliber was directly correlated with age (β=0.183; P=0.03) and inversely with HbA1c (β=- 0.211; P=0.01). Venules were wider among men than women (132.3±17.9 vs. 127.2 ±11.4; P=0.04). In multivariate analysis, adiponectin (β =-0.410; P<0.001) and HbA1c (β =-0.362; P=0.001) were independently associated with arteriolar caliber among individuals 60 to 80 years old, adjusted for fellow vessel. Among subjects 27 to 59 years old, no independent predictors were identified. We found no independent predictor of venular caliber besides the fellow vessel. Conclusions: G894T SNP of NOS3 gene is not associated with retinal vessel caliber among patients with hypertension. The inverse association between adiponectin and arteriolar caliber suggests that it is a marker of vascular damage, and may indicate poor cardiovascular prognosis. This relationship is restricted to subjects 60 to 80 years old.

La adiponectina es una adipoquina sintetizada exclusivamente en tejido adiposo y cuyos mecanismos de actuación no se conocen todavía con exactitud. Niveles plasmáticos bajos de adiponectina se han correlacionado con la obesidad y con la resistencia a insulina y la hiperinsulinemia, incluso en individuos no obesos. La adiponectina promueve la sensibilidad a insulina y protege de la obesidad y, por tanto, se ha sugerido que podría ser utilizada para mejorar la sensibilidad a insulina en pacientes diabéticos y obesos. El incremento de la oxidación de lípidos en músculo esquelético mediado por la adiponectina se ha considerado como uno de los principales factores que conduce a la mejora en la señalización y la sensibilidad a insulina a nivel sistémico. Estos datos sugerían que la expresión constitutiva de adiponectina en músculo esquelético y sus efectos en este tejido podrían proteger de la resistencia a insulina y la obesidad inducida por una dieta alta en lípidos.En la primera parte del presente estudio, se analizaron los efectos de la expresión de adiponectina en músculo esquelético en la sensibilidad a insulina y la obesidad. Con este fin, se generaron ratones transgénicos que expresaban adiponectina localmente en músculo esquelético. Estos animales se alimentaron con una dieta alta en lípidos. De la misma manera, se expresó adiponectina en músculo esquelético en ratones mediante la utilización de vectores virales. Posteriormente, estos animales también se alimentaron con dieta alta en lípidos para valorar el efecto de la expresión de adiponectina en la sensibilidad a insulina y la obesidad. La adiponectina producida en músculo con ambos métodos no era secretada a circulación, ejerciendo sus efectos exclusivamente en este tejido y no en otros tejidos periféricos como el hígado.Se observó que la adiponectina actuaba a nivel local en el músculo esquelético aumentando la sensibilidad a insulina en condiciones estándar de alimentación a la vez que inducía una mayor predisposición a oxidar ácidos grasos en este tejido. Sin embargo, este efecto de la adiponectina exclusivamente en músculo esquelético no era suficiente para contrarrestar la resistencia a insulina y la obesidad inducidas por la dieta alta en lípidos probablemente a que no ejercía efectos sensibilizadores a la insulina a nivel hepático. La segunda parte del presente estudio se centró en analizar los efectos de la expresión de adiponectina en músculo en un modelo de resistencia primaria a la insulina. En este caso, la resistencia a insulina no era debida a la lipotoxicidad inducida por la ingesta de dieta alta en lípidos sino a un defecto en la señalización de insulina. Para ello, se utilizaron animales genosuprimidos para el gen del Sustrato del Receptor de la Insulina-1 (IRS-1-/-). En primer lugar, los animales IRS-1-/- presentan resistencia severa a insulina y alteración en la tolerancia a la glucosa pero no presentan obesidad. En segundo lugar, este modelo no presenta resistencia a la insulina en hígado, ya que IRS-2 compensa funcionalmente en este tejido la falta de IRS-1. Además, la utilización de este modelo permitió estudiar si los efectos de la adiponectina como sensibilizador de la insulina tenían lugar independientemente de la presencia de IRS-1, el principal sustrato del receptor de la insulina en músculo esquelético. Tras la electrotransferencia del gen de la adiponectina en músculo esquelético de ratones IRS-1-/- se observó que la expresión de adiponectina mejoraba la sensibilidad a insulina. Ello era debido a una normalización en el músculo del metabolismo de la glucosa y no a un aumento en la oxidación de ácidos grasos en estos animales. / Adiponectin is an adipoquine produced exclusively in adipose tissue whose mechanisms of action are not well described. Low serum levels of adiponectin are correlated with obesity, and with insulin resistance and hiperinsulinemia even in non-obese subjects. Adiponectin induces insulin sensitivity and protects from obesity. For these reasons, it has been suggested that adiponectin could be used to improve insulin sensitivity in diabetic and obese patients. The increase in lipid oxidation in skeletal muscle mediated by adiponectin has been postulated as one of the most important factors that lead to the general amelioration of insulin signalling and insulin sensitivity. These facts suggested that constitutive expression of adiponectin in skeletal muscle and its effects in this tissue could protect from insulin resistance and high-fat diet induced obesity.In the first part of the present study, the effects of adiponectin expression in skeletal muscle on insulin sensitivity and obesity were analyzed. To this end, transgenic mice expressing adiponectin in skeletal muscle were generated. These mice were fed with high-fat diet. Also, viral vectors were used to express adiponectin in skeletal muscle of mice. After, to evaluate the effect of adiponectin expression on insulin sensitivity and obesity, these mice were also fed with high-fat diet. The adiponectin produced in muscle with both methods was not secreted to circulation, exerting its effects exclusively in this tissue and not in other peripheral tissues as the liver.An increase in insulin sensitivity in parallel with a greater susceptibility to oxidize fatty acid in skeletal muscle was observed due to local adiponectin action in skeletal muscle of mice fed with standard diet. However, this effect of adiponectin exclusively in skeletal muscle was not enough to counteract the insulin resistance and the obesity induced by a high-fat diet, probably due to the lack of insulin sensitizing effects in liver. The second part of the present study was focused in the analysis of the effects of adiponectin expression in skeletal muscle in a model of primary insulin resistance. The model used was Insulin Receptor Substrate-1 knock-out mice (IRS-1-/-). In these animals, the insulin resistance is not due to the lipotoxicity induced by the high-fat diet but to a defect in insulin signaling. In first place, these mice show severe insulin resistance and impaired tolerance to glucose but are not obese. Second, this model does not show insulin resistance in liver since IRS-2 compensates functionally the absence of IRS-1. In addition, this model allowed to study whether adiponectin insulin sensitizing effects take place independently of IRS-1, the main substrate of insulin receptor in skeletal muscle.After the electrotransference of adiponectin gene in skeletal muscle from IRS-1-/- an amelioration in insulin sensitivity was observed. This was due to a normalization in muscle of glucose metabolism and not to an increase in lipid oxidation in these mice.