Anaplastisch-großzellige Lymphome (ALCL) repräsentieren eine Untergruppe der peripheren T-Zell-Lymphome und können über das Vorhandensein einer Translokation, die das ALK-Gen betrifft, in ALK-positive und ALK-negative ALCL unterteilt werden. Präliminäre Daten implizieren eine starke Expression des Transkriptionsfaktors IRF4 bei ALCL-Patientenproben, unabhängig des ALCL-Subtyps. Allerdings war die Rolle von IRF4 bei der Pathogenese des ALCL bislang wenig verstanden. In unserer Studie konnten wir zeigen, dass eine shRNA-vermittelte Herunterregulation von IRF4 Zytotoxizität im ALCL-Zelllinienmodell induziert und in vivo das Tumorwachstum signifikant verlangsamt. Genexpressionsanalysen zeigten die globale Rolle von IRF4 im Genexpressionsnetzwerk des ALCL über die Deregulation essentieller zellulärer Prozesse, wie der Zellzykluskontrolle und der DNA-Reparatur, sowie bekannter onkogener Signalwege wie Notch oder MYC. Wir konnten zeigen, dass IRF4 direkt an der Expression des bekannten onkogenen Transkriptionsfaktors MYC beteiligt ist und bestätigten zusätzlich die Abhängigkeit der ALCL-Zelllinien von dessen Expression. Die pharmakologische Inhibierung von MYC führte zum Rückgang der Zellviabilität aller ALCL-Zelllinien. Zusammenfassend zeigen diese Resultate, dass die Expression von IRF4 essentiell für die Proliferation von ALCL-Zelllinien ist und dass die von IRF4 regulierte Expression von MYC ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die zukünftige Behandlung sowohl ALK-positiver als auch ALK-negativer ALCL-Patienten darstellt. / Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is a distinct entity of peripheral T-cell lymphomas. ALCLs can be divided into two subtypes with respect to the presence of translocations involving the ALK gene (ALK-positive and ALK-negative). It has been shown that the interferon regulatory factor 4 (IRF4) is highly expressed in both ALCL subtypes but its role in the pathogenesis of these lymphomas remained unclear. Our study reveals an addiction to the expression of IRF4 in cell lines of both ALCL subtypes. Furthermore, we were able to transfer this into an ALCL xenograft mouse model showing the significant impact of IRF4 deregulation on ALCL tumor growth in vivo. Gene expression profiling after IRF4 knockdown highlighted the function of IRF4 in anaplastic large cell lymphoma by significant downregulation of genes involved in essential cellular processes like cell cycle control and DNA repair as well as known targets of the oncogenic transcription factor MYC. We were able to identify MYC as a direct target of IRF4 in both ALCL subtypes and further studies revealed an addiction of ALCLs to MYC expression as well. Pharmacological inhibition of MYC was toxic to all tested ALCL cell lines, indicating that IRF4 and MYC signaling may represent promising targets for future therapies of patients diagnosed with anaplastic large cell lymphoma.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/18355 |
| Date | 20 February 2017 |
| Creators | Weilemann, André |
| Contributors | Ohler, Uwe, Lenz, Georg, Blüthgen, Niels, Sers, christine, Eitinger, Thomas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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