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Previous issue date: 2015-02-27 / Cancer is characterized by uncontrolled proliferation of abnormal cells. The high mortality rate associated with the disease, coupled to severe side effects caused by conventional treatments and the increasing development of resistance, has conducted to the demand for effective therapies with less toxicity. In this context, it is of great relevance the synthesis of synthetic products with structures based on natural products, which continue to be the main source of new medicines. In order to increase the effect and minimize the toxicity of piperine, an amide alkaloid with antitumor activity, it was obtained novel synthetic analogues, among them the 2-oxo-2-(4-ethylamine)-piperinoato acetate (HE-03). This study aimed to investigate the antitumor activity and toxicity of HE-03. The data demonstrate that HE-03 induced a small percentage of hemolysis to the highest concentration tested (1250 mg/mL), which suggests low toxicity to erythrocytes. In the preclinical acute toxicity study, the treatment with doses of 300 mg/kg and 2000 mg/kg of HE-03 in mice caused no deaths, and the changes observed in the CNS and ASN level were transient (30 min.). The LD50 value was estimated to be about 5000 mg/kg. HE-03 (6.25, 12.5 and 25 mg/kg) showed significant antitumor activity in vivo in ascites Ehrlich carcinoma model, especially considering the viability parameters and total cell. Its effect in doses of 12.5 and 25 mg/kg was similar to the one observed for the anticancer drug 5-fluorouracil (25 mg/kg). Cell cycle profile analysis showed that treatment with HE-03 (12.5 mg/kg) induced the appearance of sub-G1 peak, which was accompanied by a reduction in the number of cells in G0/G1 and S phases, suggesting induction of cell death by apoptosis. The treatment with HE-03 (12.5 mg/kg) significantly reduced peritumoral microvessels, which suggests anti-angiogenic activity. The toxicological analyzes indicate that the nine days of treatment with HE-03 at all doses, induced a significant increase in serum aspartate aminotransferase (AST) and urea. However, histopathology of the liver and kidneys showed that HE-03 does not induce changes of clinical importance. Leukopenia, accompanied by neutropenia, observed in animals treated with 25 mg/kg of HE-03 is one of the major side effects associated with cancer therapy. Futhermore, HE-03 did not induce an increase in the number of micronucleated erythrocytes in the micronucleus assay in peripheral blood, which indicates lack of genotoxicity in the evaluated conditions. Therefore, it is possible to infer that the synthetic analogue of studied piperine has potent antitumor activity in vivo, with mechanism that possibly involves the induction of apoptosis and antiangiogenic effects, as well as low toxicity. / O câncer caracteriza-se pela proliferação descontrolada de células. A elevada taxa de mortalidade associada à doença, aliada aos graves efeitos indesejáveis causados pelos tratamentos convencionais e ao crescente desenvolvimento de resistência, tem impulsionado a procura por terapias mais eficazes com menor toxicidade. Nesse contexto, é de grande relevância a síntese de produtos sintéticos com estruturas baseadas em produtos naturais, que continuam a ser a principal fonte de novos medicamentos. Com o intuito de potencializar o efeito e minimizar a toxicidade da piperina, um alcaloide amida com atividade antitumoral, foram obtidos análogos sintéticos inéditos, dentre estes o 2-oxo-2-(4-etilamina)-piperinoato de etila (HE-03). Esse trabalho objetivou investigar a atividade antitumoral, bem como a toxicidade do HE-03. Os dados demonstram que HE-03 induziu pequeno percentual de hemólise até a maior concentração testada (1250 μg/mL), o que sugere baixa toxicidade nos eritrócitos. No ensaio de toxicidade pré-clínica aguda, o tratamento com as doses de 300 mg/kg e 2000 mg/kg do HE-03 não provocou mortes nos camundongos, e as alterações observadas em nível de SNC e SNA foram e de curta duração (30 min.) e sem significância no tempo observado. O valor da DL50 foi estimado em torno de 5000 mg/kg. HE-03 (6,25; 12,5 e 25 mg/kg) mostrou significante atividade antitumoral in vivo em modelo de carcinoma ascítico de Ehrlich, considerando especialmente os parâmetros viabilidade e total celular. Seu efeito nas doses de 12,5 e 25 mg/kg foi semelhante ao observado para o antineoplásico 5-fluorouracil (25 mg/kg). Na análise do perfil do ciclo celular, foi observado que o tratamento com HE-03 (12,5 mg/kg) induziu o aparecimento do pico sub-G1, que foi acompanhado por uma redução na quantidade de células nas fases G0/G1 e S, o que sugere indução de morte celular por apoptose. O tratamento com HE-03 (12,5 mg/kg) reduziu significativamente a microdensidade vascular peritumoral, o que sugere atividade antiangiogênica. As análises toxicológicas indicam que o tratamento de nove dias com HE-03, em todas as doses, induziu aumento significativo de aspartato aminotransferase (AST) e de ureia. Todavia, a histopatologia do fígado e dos rins mostrou que HE-03 não induz alterações de importância clínica. A leucopenia, acompanhada de neutropenia, observadas nos animais tratados com 25 mg/kg de HE-03 é um dos principais efeitos indesejáveis associados a terapia do câncer. Ainda, HE-03 não induziu aumento no número de eritrócitos micronucleados, no ensaio do micronúcleo em sangue periférico, o que indica ausência de genotoxicidade, nas condições avaliadas. Portanto, é possível inferir que o análogo sintético da piperina estudado apresenta potente atividade antitumoral in vivo, com mecanismo que envolve possivelmente a indução de apoptose e efeitos antiangiogênicos, bem como, baixa toxicidade.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/9462 |
| Date | 27 February 2015 |
| Creators | Sousa, Tatyanna Kélvia Gomes de |
| Contributors | Sobral, Marianna Vieira Sobral |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, Brasil, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -3526991091727869, 600, 600, 600, 1949513326075358303, 700814650651154363 |
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