Apicomplexa, einschließlich Plasmodium sp. (Erreger der Malaria) und Toxoplasma gondii (Erreger der Toxoplasmose), sind ein großes Phylum einzelliger, obligat intrazellulärer Parasiten, welche ein essenzielles, Plastiden ähnliches Organell, den sogenannten Apicoplast, beherbergen. Aufgrund der Beteiligung an mehreren essenziellen Stoffwechselprozessen stellt das Ferredoxin Redoxsystem innerhalb der Apicomplexa ein vielversprechendes potentielles Wirkstoffziel dar.
Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit zeigt, dass ptFd in T. gondii (TgFd) ein essenzielles Protein ist. In der vorliegenden Arbeit konnte durch eine gezielte Analyse von Metaboliten der Isoprenoid-Biosynthese gezeigt werden, dass T. gondii Fd eine essenzielle physiologische Funktion als Elektronendonor für die letzten beiden Enzyme dieses Stoffwechselweges hat. Weiterhin zeigen im Zusammenhang mit dieser Arbeit generierte Daten, das der Einfluss auf die Isoprenoid-Biosynthese einen zusätzlichen Effekt auf die Proteinprenylierung hat. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Hemmung der Isoprenoid Biosynthese des Wirtes zum langsamen Einsetzen des Absterbens bei TgFd Knockdown-Parasiten beiträgt, was darauf hindeutet, dass der Mangel an Isoprenoid Vorstufen nach induziertem Fd Knockdown bis zu einem gewissen Grad durch vom Wirt stammende Isoprenoide kompensiert werden kann.
Zusammenfassend tragen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zu einem besseren Verständnis der metabolischen Rolle von Ferredoxin in T. gondii und P. falciparum bei und zeigen dessen Bedeutung für den Parasitenstoffwechsel und verdeutlichen damit das Potenzial Ferredoxins als Wirkstoffziel gegen das große Phylum der Apicomplexa. / Apicomplexan parasites, including Plasmodium sp. (the causative agent of malaria) and Toxoplasma gondii (causing toxoplasmosis), are a large phylum of unicellular, obligate intracellular organisms. The plant type ferredoxin redox system in apicomplexan parasites is a promising drug target due to its potential involvement in several essential metabolic processes.
Recently published work demonstrated that ptFd in T. gondii (TgFd) is an essential protein. A tetracycline-inducible knock-down (ikd) approach was used to replace the endogenous single copy of TgFd with a myc-tagged copy (TgFdmyc) by double cross-over homologous recombination, and severe growth inhibition of parasites was observed upon Fd depletion. Metabolomic analyses show a 30% decrease in C14:0 fatty acids and a significantly lower gliding motility (20%) in the TgFd ikd strain compared to the TgFd ikd complemented (TgFd cikd) strain. In this thesis, targeted metabolomic analysis of the isoprenoid biosynthesis metabolites demonstrates that T. gondii Fd has an essential physiological function as an electron donor for the last two enzymes of the pathway. Furthermore, results of this work show that inhibition of the host isoprenoid biosynthesis contributes to the slow onset of death in TgFd knockdown parasites, indicating that the lack of isoprenoid precursors after induced Fd knockdown can to some extent be compensated by host-derived isoprenoids.
Together, the findings of this study contribute to a better understanding of the metabolic role of Fd in T. gondii and P. falciparum, supporting its importance for the parasite’s metabolism and underlining its potential as a drug target in apicomplexan parasites.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/29787 |
| Date | 26 July 2024 |
| Creators | Henkel, Stephanie |
| Contributors | Schmitz-Linneweber, Christian, Saliba, Kevin, Lüder, Carsten, Tonkin, Chris |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 4.0) Attribution 4.0 International, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ |
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