Orientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Coorientadora : Profª Drª Ana Cláudia Boareto da Costa Cesar / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/06/2016 / Inclui referências : f. 53-60 / Área de concentração / Resumo: O artesunato é um derivado da artemisinina, que tem origem da planta chinese Artemisia annua, usado no tratamento de malária falciparum. Seu uso não é indicado no primeiro trimestre de gestação devido a efeitos tóxicos para o embrião e feto demonstrados em estudos in vivo. Além disso, a artemisinina e alguns de seus derivados já apresentaram toxicidade reprodutiva. Os estrogênios estão envolvidos em processos fisiológicos e patológicos dos tratos reprodutores feminino e masculino. Ademais, alterações sexuais e reprodutivas podem estar relacionadas com a exposição a substâncias estrogênicas. Apesar de indícios de toxicidade reprodutiva do artesunato, nenhum trabalho verificou atividade estrogênica ou antiestrogênica desse fármaco. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito estrogênico e antiestrogênico do artesunato sobre o útero. Para este fim, foi realizado o teste uterotrófico em ratas imaturas, tratadas com artesunato isolado e associado ao estradiol. O artesunato foi testado em diferentes doses (6,25; 12,5; 25; 50 e 100 mg/kg), por via oral. A análise histomorfométrica das camadas uterinas (perimétrio, miométrio, endométrio e epitélio) foi realizada de forma cega manualmente e através do programa Image J®. Os resultados do teste uterotrófico demonstraram aumento uterino no grupo de ratas tratadas com artesunato na dose de 12,5 mg/kg, o que sugere estrogenicidade. Ademais, o tratamento com artesunato nas doses de 6,25 e 12,5 mg/kg combinado com estradiol aumentou a massa uterina quando ambos foram administrados pela mesma via (oral). A alteração da via de administração do estradiol (subcutânea) em associação com artesunato não apresentou diferença na massa uterina, sugerindo que o efeito estrogênico observado possa estar relacionado com a via de administração oral. Os animais tratados com as doses de 50 e 100 mg/kg de artesunato não apresentaram antagonismo quando associadas ao estradiol (na dose de 5?g/kg, s.c.), diferentemente do modulador de receptores estrogênicos, o tamoxifeno. Os resultados histomorfométricos foram coerentes com os testes uterotróficos, demonstrando que as fêmeas tratadas com artesunato na dose de 12.5 mg/kg tiveram as espessuras do endométrio e epitélio aumentadas. A associação de estradiol (por via oral) com artesunato na dose de 6,25 mg/kg aumentou a espessura do perimétrio, miométrio e endométrio. O grupo tratado com estradiol combinado ao artesunato na dose de 100 mg/kg apresentou redução do miométrio e endométrio. O tratamento por via subcutânea de estradiol na dose de 0,3 ?g/kg associada com artesunato nas doses 6,25; 12,5 e 25 mg/kg aumentou a espessura do perimétrio, miométrio e endométrio. Já a associação do estradiol, 1 ?g/kg, s.c., com artesunato em todas as doses, aumentou todas as camadas uterinas. Além do mais, as espessuras do miométrio, endométrio e epitélio foram aumentadas em todos os animais tratados com a associação de estradiol subcutâneo na dose de 5 ?g/kg. Deste modo, podemos concluir que o artesunato tem efeito estrogênico, e apresenta efeito modulador da resposta estrogênica mediada por baixas doses de estradiol, quando a administração de ambos se dá pela via oral.
Palavras-chave: Artemisia annua. Artesunato. Estrogenicidade. Teste uterotrófico. / Abstract: Artesunate is a derivative of artemisinin, originates from the Chinese plant Artemisia annua, used for treatment of falciparum malaria. It is not indicated in the first trimester of pregnancy due toxic effects to the embryo and fetus demonstrated in vivo studies. Besides that, artemisinin and its derivatives have presented reproductive toxicity. Estrogenic compounds are involved with physiological and pathological processes female and male reproductive tracts. Sexual and reproductive changes may be related to exposure estrogenic compounds. Despite the evidence of reproductive toxicity of artesunate, none study found estrogenic or antiestrogenic activity of this drug. The aim of this study was to evaluate estrogenic and antiestrogenic effects of artesunate on the uterus. To this end, the uterotrophic test carried out with immature female rats. They were treated with artesunate isolated and combinated with estradiol. The doses tested of artesunate were 6.25, 12.5, 25, 50 and 100 mg/kg, orally. Histomorphometric analysis of uterine layers (perimetrium, myometrium, endometrium and epithelium) was performed blind and manually through the software Image J®. Results of uterotrophic test showed that the group of animals treated with artesunate at dose of 12.5 mg/kg had uterine weight gain, suggesting estrogenicity. Moreover, treatment with artesunate at the doses of 6.25 and 12.5 mg/kg estradiol increased the uterine weight when both were administered by the same route (oral). The change of estradiol administration (subcutaneous) in combination with artesunate showed no difference in uterine weight, suggesting that the estrogenic effect observed may be related to the oral route of administration. The animals treated with artesunate doses of 50 and 100 mg/kg showed no antagonism when combined with estradiol (5 ìg/kg, s.c.), unlike estrogen receptor modulator, tamoxifen. Histomorphometric results were consistent with the uterotrophic test, showing that animals treated with artesunate at a dose of 12.5 mg/kg had endometrial thickness and epithelium increased. The combination of estradiol with artesunate orally at a dose of 6.25 mg/kg perimetrium increased thickness, myometrium and endometrium. The group treated with estradiol combined with in artesunate 100 mg/kg decreased the myometrium and endometrium as compared to the group treated with oral estradiol. The treatment via subcutaneous estradiol (0.3 ìg/kg) associated with artesunate at the doses 6.25; 12.5 and 25 mg/kg increased the thickness of perimetrium, myometrium and endometrium. The combination of estradiol (1 ìg/kg, s.c.) and artesunate at all doses increased uterine layers. The thickness of the myometrium, endometrium and epithelium was increased in all animals treated with the combination of estradiol subcutaneously at dose of 5 ìg/kg. Thus, we can conclude that the artesunate has estrogenic effect and modulates estradiol response at low doses when the administration of both is oral.
Key words: Artemisia annua. Artesunate. Estrogenicity. Uterotrophic test.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/46286 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Souza, Evana Figueiredo Junckes de |
| Contributors | Cesar, Ana Cláudia Boareto da Costa, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Dalsenter, Paulo Roberto, 1963- |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 61 f. : il. algumas color., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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