Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) sont impliqués dans la recapture du glutamate du cytosol vers les vésicules présynaptiques. Depuis leurs caractérisations récentes en 2000, leurs implications dans plusieurs maladies neurodégénératives ont été démontrées. Ils jouent ainsi un rôle primordial dans la transmission nerveuse glutamatergique. Deux colorants naturels, le Rose Bengale et le Bleu Trypan, restent les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour, avec respectivement des CI50 de 25 et 50 nM. Dans un premier temps, nous avons conçu et optimisé une série d'analogues basée sur le synthon Rose Bengale (inhibiteur non-compétitif). Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l'effet des formes tautomères (quinone et lactone) sur l'inhibition des VGLUTs. Ainsi la forme quinonique, présente à pH physiologique, a été confirmée comme étant la seule capable de bloquer la recapture du glutamate. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la famille du Bleu Trypan (inhibiteur compétitif) et nous avons déterminé la structure minimale active avec l'objectif de rendre ces molécules plus " drug-like ". En effet, l'intérêt de ce projet est de développer de petites structures aisément radiomarquables pour une utilisation dans un contexte physio-pathologique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00923157 |
| Date | 13 December 2012 |
| Creators | Favre-Besse, Franck-Cyril |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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