La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale de l'âge adulte, caractérisée par une perte de motoneurones, conduisant à une atrophie et une faiblesse musculaires. Des mutations de la superoxyde dismutase-1 (SOD1) provoquent une forme génétique de SLA. Comme chez les patients atteints de SLA, le modèle animal de SLA, SOD1 mutant, révèle que tous les motoneurones sont inégalement sensibles à l'évolution de la maladie. Les mitochondries, centrales énergétiques des cellules, sont des organelles précocement touchées dans la pathologie de la SLA. Un mécanisme attrayant qui sous-tend la susceptibilité différentielle est la nécessité bioénergétique variable de sous-ensembles distincts de motoneurones. Cela implique que dans le système nerveux central, la demande bioénergétique pourrait moduler le seuil pathologique. Même en l'absence de perte bioénergétique, on peut imaginer une situation dans laquelle une contrainte pathologique modifie le niveau à partir duquel la production ou la livraison de l'ATP devient insuffisant, précipitant la chute des neurones les plus vulnérables. Dans les neurones, la majorité de l'ATP est produite par les mitochondries et l'homéostasie des gradients d'ions est le procédé le plus énergivore. La fonction mitochondriale est moindre pour modifier les propriétés électriques des motoneurones si la disponibilité en ATP devient insuffisante pour permettre aux pompes ioniques de maintenir des gradients appropriés. Nous avons démontré que la concentration intracellulaire basale d’ATP dans des cultures de neurones moteurs est diminuée dans les cellules mutées SOD1 par rapport au type sauvage. Paradoxalement à ce résultat, le taux de consommation d'oxygène des mitochondries est augmenté dans les motoneurones SOD1m et il n'existe aucune preuve d'une augmentation de la consommation. Nos résultats appuient l'hypothèse intéressante qu'il y a un découplage entre la chaîne respiratoire et la production d'ATP. Ce découplage peut être utilisé comme une stratégie pour minimiser les propriétés toxiques des mitochondries hyper stimulées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal adult-onset neurodegenerative disorder characterized by a loss of motor neurons, leading to muscle wasting and weakness. Mutations in superoxide dismutase-1 (SOD1) cause a form of ALS. As in ALS patients, the mutant SOD1 animal model of ALS reveals that not all motor neurons are equally susceptible to the disease process. An attractive mechanism underlying differential susceptibility is the variable bioenergetics need of distinct subsets of motor neurons. This implies that within the CNS, bioenergetics can modulate the pathological threshold. Even in the absence of loss in bioenergetics, one can envision a situation in which a pathological stress alters the level at which either the production or delivery of ATP becomes insufficient, precipitating the demise of the most vulnerable neuron types. In neurons, majority of ATP is produced by mitochondria and the homeostasis of ion gradients is the most energy-consuming process. Reduced mitochondrial function will modify the electrical properties of motor neurons if ATP availability becomes insufficient to allow ion pumps to maintain appropriate gradients. We demonstrated that the basal ATP intra-cellular concentration in motor neuron cultures lower in SOD1 mutated cells compared to wild type. Paradoxically to this result, the oxygen consumption rate of mitochondria is increase in mSOD1 cells and there is no evidence for an increase of consumption. Our results support the interesting hypothesis that there is an uncoupling between the respiratory chain and the ATP production. This uncoupling might be used as a strategy to minor the toxic properties of hyper stimulated mitochondrion.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013BOR22088 |
| Date | 16 December 2013 |
| Creators | Allard, Ludivine |
| Contributors | Bordeaux 2, Le Masson, Gwendal |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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