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Previous issue date: 2011-06-24 / O gene inhA de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) codifica a enzima enoil redutase, InhA, uma enzima chave no ciclo de alongamento de ?cidos graxos tipo II e t?m sido validada como um alvo efetivo para o desenvolvimento de agentes antimicrobianos. A InhA catalisa a redu??o NADH-dependente da liga??o dupla trans entre as posi??es C2 e C3 de substratos de ?cidos graxos. Ela ? o alvo da isoniazida, uma droga de primeira linha no tratamento da tuberculose. Muta??es no gene estrutural da InhA est?o associadas com a resist?ncia ? isoniazida in vivo. Mesmo que muta??es no gene inhA sejam conhecidas por facilitar a resist?ncia ? isoniazida, InhA ainda ? uma excelente candidata a alvo para o planeamento de f?rmacos porque: (i) a grande maioria das muta??es encontradas em isolados cl?nicos de cepas resistentes ? isoniazida est?o associadas com o ativador da isoniazida (KatG catalase-peroxidase); (ii) apenas uma enoil-ACP redutase ? encontrada em M. tuberculosis, ao contr?rio de outras enzimas dos sistemas FAS-II de bact?rias; (iii) a especificidade da InhA por substratos de cadeia mais longa a distingue das enoil-ACP redutases de outros tipos. Nosso objetivo com este trabalho foi de analisar em detalhe as informa??es estruturais e f?sico-qu?micas dispon?veis sobre a InhA de Mtb utilizando ferramentas de bioinform?tica. Como resultado, foi desenvolvido um modelo farmacof?rico baseado na estrutura do s?tio de liga??o ao substrato da InhA, permitindo a aplica??o de uma metodologia de triagem virtual focada em selecionar ligantes que satisfizessem essas caracter?sticas, permitindo assim, a melhor complementariedade com a prote?na alvo. Al?m disso testamos a habilidade de quatro algoritmos de docagem molecular em encontrar conforma??es semelhantes para uma mesma mol?cula, fornecendo ind?cios de que esta seja a conforma??o mais pr?xima ?quela adotada in vivo. Por fim, simula??es de din?mica molecular foram empregadas para melhor compreens?o da intera??o da enzima InhA com um inibidor j? conhecido desta enzima
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5411 |
| Date | 24 June 2011 |
| Creators | Pauli, Ivani |
| Contributors | Souza, Osmar Norberto de |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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