La familia de proteínas TMBIM (del inglés TransMembrane Bax-Inhibitor 1 Motive)
es altamente conservada y ha sido pobremente caracterizada. Los genes de la familia
TMBIM están presente en mamíferos, insectos, plantas y virus y no presentan
homología aparente con los miembros de la familia BCL-2, los cuales clásicamente
han sido reconocidos como los reguladores maestros de la muerte celular
programada. Al igual que para los miembros de la familia BCL-2, para algunos
miembros de la familia TMBIM ha sido descrito que presentan actividad antiapoptótica
y la capacidad de modificar la homeostasis del Ca2+. El miembro más estudiado de la
familia TMBIM es TMBIM6/BI-1. Esta proteína puede inhibir la muerte celular bajo
condiciones de estrés de RE, el cual es una condición inducida por la acumulación de
proteínas mal plegadas en el interior del RE. El miembro de la familia TMBIM menos
estudiado es TMBIM3/GRINA y existen antecedentes de que se expresa
principalmente en el sistema nervioso central. Sin embargo, se desconoce si comparte
alguna de las actividades descritas para los miembros de la familia TMBIM.
En esta tesis, se propuso estudiar el papel de TMBIM3/GRINA en la muerte
inducida por estrés de RE. La hipótesis propuesta fue determinar si TMBIM3/GRINA
puede inhibir la muerte celular inducida por estrés de RE mediante un mecanismo
dependiente del control de la homeostasis del Ca2+.
Los resultados obtenidos muestran que TMBIM3 inhibe la muerte celular inducida
por estrés de RE y la apoptosis mediada por sobrecarga de Ca2+, sin afectar la muerte
celular inducida por estímulos intrínsecos de apoptosis. La disminución de la
expresión de TMBIM3 en células deficientes en TMBIM6 indujo apoptosis espontánea,
lo cual podría sugerir actividades antiapoptóticas complementarias. Los niveles del ARNm de tmbim3 son altamente incrementados bajo condiciones de estrés de RE,
tanto en modelos celulares, como en modelos animales. Esta regulación de los niveles
del ARNm de tmbim3 son controlados por la vía de PERK/ATF4, la cual es activada
bajo condiciones de estrés de RE.
Además, TMBIM3 controla la homeostasis del Ca2 e interactúa físicamente con el
receptor de IP3, lo cual podría explicar su actividad antiapoptótica bajo condiciones de
estrés de RE.
Estudios de pérdida de función en D. melanogaster revelaron que TMBIM3 y
TMBIM6 tienen actividades sinérgicas respecto a la protección frente a estrés de RE.
De manera similar, la deficiencia de TMBIM3 en embriones de pez zebra generó
apoptosis espontánea durante el desarrollo y drásticas alteraciones en la morfología
del cerebro y la viabilidad neuronal. Además, la sobreexpresión de TMBIM3 protegió a
los embriones de pez zebra en condiciones experimentales de estrés de RE.
Todos estos resultados permiten establecer un rol crítico de TMBIM3 en el control
de la apoptosis inducida por estrés de RE, lo cual sugiere la existencia de un grupo
conservado de reguladores funcionales de la muerte celular, más allá de la familia de
proteínas BCL-2
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105228 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Rojas Rivera, Diego |
| Contributors | Hetz Flores, Claudio, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Escuela de Graduados |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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