Der Zellzyklus organisiert die Zellteilung, und kontrolliert die Replikation der DNA
sowie die Weitergabe des Genoms an die nächste Zellgeneration. Er unterliegt einer
strengen Kontrolle auf molekularer Ebene. Diese molekularen Kontrollmechanismen
sind für das Überleben eines Organismus essentiell, da Fehler Krankheiten begüngstigen können. Vor allem Krebs ist assoziiert mit Abweichungen im Ablauf des Zellzyklus.
Die Aufklärung solcher Kontrollmechanismen auf molekularer Ebene ermöglicht einerseits das Verständnis deren grundlegender Funktionsweise, andererseits können solche
Erkenntnisse dazu beitragen, Methoden zu entwickeln um den Zellzyklus steuern zu
können. Um die molekularen Abläufe des Zellzyklus in ihrer Gesamtheit besser zu
verstehen, eignen sich computergestützte Analysen.
Beim Zellzyklus handelt es sich um einen Signaltransduktionsweg. Die Eigenschaften
dieser Prozesse stellen Rekonstruktion und Übersetzung in digital lesbare Formate
vor besondere Herausforderungen in Bezug auf Skalierbarkeit, Simulierbarkeit und
Parameterschätzung.
Diese Studie präsentiert eine großskalige Netzwerkrekonstruktion des Zellzyklus
des Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae. Hierfür wurde die reaction-contingency
Sprache benutzt, die sowohl eine mechanistisch detaillierte Rekonstruktion auf molekularer Ebene zulässt, als auch deren Übersetzung in ein bipartites Boolesches Modell.
Für das Boolesche Modell mit 2506 Knoten konnte ein zyklischer Attraktor bestimmt
werden, der das Verhalten einer sich teilenden Hefezelle darstellt. Das Boolesche
Modell reproduziert zudem das erwartete phänotypische Verhalten bei Aktivierung
von vier Zellzyklusinhibitoren, und in 32 von 37 getesteten Mutanten.
Die Rekonstruktion des Zellzyklus der Hefe kann in Folgestudien genutzt werden,
um Signaltransduktionswege zu integrieren, die mit dem Zellzyklus interferieren, deren
Schnittstellen aufzuzeigen, und dem Ziel, die molekularen Mechanismen einer ganzen
Zelle abzubilden, näher zu kommen. Diese Studie zeigt zudem, dass eine auf reaction-
contingency Sprache basierte Rekonstruktion geeignet ist, um ein biologisches Netzwerk
konsistent mit empirischer Daten darzustellen, und gleichzeitig durch Simulation die
Funktionalität des Netzwerkes zu überprüfen. / The survival of a species depends on the correct transmission of an intact genome from
one generation to the next. The cell cycle regulates this process and its correct execution
is vital for survival of a species. The cell cycle underlies a strict control mechanism
ensuring accurate cell cycle progression, as aberrations in cell cycle progression are
often linked to serious defects and diseases such as cancer.
Understanding this regulatory machinery of the cell cycle offers insights into how
life functions on a molecular level and also provides for a better understanding of
diseases and possible approaches to control them. Cell cycle control is furthermore
a complex mechanism and studying it holistically provides for understanding its
collective properties. Computational approaches facilitate holistic cell cycle control
studies. However, the properties of the cell cycle control network challenge large-scale
in silico studies with respect to scalability, model execution and parameter estimation.
This thesis presents a mechanistically detailed and executable large-scale reconstruction of the Saccharomyces cerevisiae cell cycle control network based on reaction-
contingency language. The reconstruction accounts for 229 proteins and consists of
three individual cycles corresponding to the macroscopic events of DNA replication,
spindle pole body duplication, and bud emergence and growth. The reconstruction
translated into a bipartite Boolean model has, using an initial state determined with a
priori knowledge, a cyclic attractor which reproduces the cyclic behavior of a wildtype
yeast cell. The bipartite Boolean model has 2506 nodes and correctly responds to four
cell cycle arrest chemicals. Furthermore, the bipartite Boolean model was used in a
mutational study where 37 mutants were tested and 32 mutants found to reproduce
known phenotypes.
The reconstruction of the cell cycle control network of S. cerevisiae demonstrates the
power of the reaction-contingency based approach, and paves the way for network
extension with regard to the cell cycle machinery itself, and several signal transduction
pathways interfering with the cell cycle.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/19262 |
| Date | 23 November 2017 |
| Creators | Münzner, Ulrike Tatjana Elisabeth |
| Contributors | Krantz, Marcus, Klipp, Edda, Barberis, Matteo |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY-NC 3.0 DE) Namensnennung - Nicht kommerziell 3.0 Deutschland, http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/de/ |
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