Zusammenfassung
Arbeitshypothese und Fragestellung: Kontinuierliche Glukosemonitoringsysteme erlauben die Messung über einen Zeitraum von mehreren Tagen und geben so eine zuverlässige Erfassung der mittleren interstitiellen Glukosebelastung und ihrer Dynamik. Eigene Voruntersuchungen erbrachten dabei relativ stabile individuelle 'Glukosemuster' im Tagesverlauf, die sich bei stabiler antiglykämischer Therapie auch Jahre später noch nachweisen lassen. Gleichzeitig demonstrierten prospektive Studien nur eine geringe Assoziation zwischen dem HbA1c als Langzeitmarker der durchschnittlichen Glukosebelastung und kardiovaskulären Ereignisse bzw. Mortalität. Vorrangiges Ziel der Arbeit ist es deshalb zu testen, ob weitere Parameter der Glykämiekontrolle mit zukünftigen Mikroangiopathien, Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind. Methoden: Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit insgesamt 315 eingeschlossenen Probanden. Die Studienpopulation basiert auf drei Forschungsprojekten, welche am Studienzentrum für metabolisch-vaskuläre Medizin, GWT TU-Dresden GmbH in Dresden im Zeitraum 2010-2013 durchgeführt wurden. Die gesammelten anamnestischen, klinischen und klinisch-labordiagnostischen Parameter sowie die Blutzuckermessungen des CGM wurden aus den Archiven zu einer Datenbank zusammengefasst und zur Erstellung von Fallgruppen verwendet. Zusätzlich wurden durch telefonische Interviews und routinemäßig erhobene Daten im Rahmen von Folgeuntersuchungen am Studienzentrum klar definierte kardiovaskuläre Ereignisse ermittelt, die sich nach Durchführung des CGM manifestiert haben. Resultate: Die Ergebnisse zeigen in einer univariaten Cox-Regression in der Gesamtkohorte eine Signifikanz (p < 0.001) der glukosebezogenen Parameter interstitielle Glukosefluktuation, HbA1c und Diabetesdauer auf die Ausprägung von kardiovaskulären Endpunkten. In einer multivariaten Cox-Regression mit Einbezug der Glukoseparameter interstitielle Glukosefluktuation, HbA1c und Diabetesdauer in der Subgruppe der Diabetiker zeigt sich jedoch nur die Diabetesdauer (p < 0.05) mit signifikanter Assoziation auf die Ausprägung von kardiovaskulären Endpunkten. Die Parameter interstitielle Glukosefluktuation (p=0.44) und HbA1c (p=0.35) verlieren hier ihre signifikante Assoziation. Dies spiegelt sich auch in den ROC-Analysen wieder. Diabetesdauer weist einen AUC (Area under the curve) von 0.66 in den ROC-Analysen auf. Bei einem theoretisch optimalen Cut-Off von 9 Jahren kann hier eine Sensitivität von 61% und Spezifität von 70% beobachtet werden. Innerhalb der glukosebezogenen Parameter zeigt sich die Diabetesdauer als stärkster Klassifikator für die Prognose von kardiovaskulären Erkrankungen. HbA1c (p<0.05) zeigt in einer multivariaten Cox-Regression in der Gesamtpopulation eine stärkere Assoziation auf die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen als die interstitielle Glukosefluktuation (p=0.25). Jedoch demonstrieren beide ähnliche Ergebnisse in der ROC-Analyse. HbA1c weist bei einem Cut-Off von >=6.8% eine Sensitivität von 37% und eine Spezifität von 81% auf. Die AUC des Parameters HbA1c beträgt hier in der ROC-Analyse 0.59. Für die interstitielle Glukosefluktuation konnte ein optimaler Cut-Off von 1.6mmol/L errechnet werden und weist hier eine Sensitivität von 48% und eine Spezifität von 66% auf. Die AUC der interstitiellen Glukosevariabilität hat einen Wert von 0.57. Weiterhin erscheint der systolische Blutdruck in einer multivariaten Cox-Regression, in der alle kardiovaskulär relevanten Parameter aus der univariaten Analyse eingeschlossen wurden, als signifikant (p<0.05) auf die Ausprägung von kardiovaskulären Ereignissen. Bei einem Cut-off von 152mmHg systolischen Blutdruck wurden in der ROC-Analyse eine Sensitivität von 43% und Spezifität von 72% ermittelt. Die AUC des systolischen Blutdruckes ergab hier einen Wert von 0.63. Schlussfolgerung: Anders als in den vergangenen Studien zu Blutglukosevariabilität wurde neben einer möglichen Assoziation der interstitiellen Glukosevariabilität hier zusätzlich der Versuch unternommen einen definierten Grenzwert von 1.6mmol/L zu gestalten ab dem ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko wahrscheinlich ist. Dieser Grenzwert soll helfen der aktuellen uneinheitlichen Studienlage bezüglich der interstitiellen Glukosevariabilität zu vereinheitlichen, um dauerhaft vergleichbare Ergebnisse in diesem Bereich zu liefern. Es zeigt sich die interstitielle Glukosevariabilität als schwacher Prädiktor für die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen Jedoch zeigt der etablierte HbA1c- Wert eine ebenfalls schwache prädiktive Aussagekraft, welche mit der der interstitiellen Glukosevariabilität vergleichbar ist. Weitere Studien, vor allem prospektive Studien sollten den Zusammenhang der interstitiellen Glukosevariabilität prüfen, um eine frühzeitige Risikoabschätzung auf die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen zu ermöglichen und zu verbessern.:Inhaltsverzeichnis 3
Abbildungsverzeichnis 5
Tabellenverzeichnis 7
Abkürzungsverzeichnis 9
1. Einführung 10
1.1 Beschreibung des Krankheitsbildes 10
1.2. Pathomechanismus des metabolischen Gedächtnisses 11
1.3 Parameter der Glykämiekontrolle 12
1.4 CG- Monitoring 13
1.5 Arbeitshypothese und Fragestellung 15
2. Material und Methoden 15
2.1 Datenmanagement 15
2.2 Ethische, rechtliche und regulatorische Aspekte 16
2.3 Studiendesign 16
2.4 Studienpopulation 17
2.5 Auswahlkriterien 18
2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie ORIGIN 18
2.5.2 Ein- und Ausschlusskriterien der Augenstudie Novartis 19
2.5.3 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie GLORY 20
2.6 CGM- System 21
2.7 Parameterauflistung 23
2.7.1 Ermittelte Parameter 23
2.7.2 Primäre Endpunkte 25
2.8 Statistische Analyse 26
2.8.1 Fallzahlberechnung: 26
2.8.2 Datenmanagement und statistische Analyse 27
3. Ergebnisse 28
3.1 Deskriptive Analysen der gesamten Studienkohorte 28
3.2 Darstellung der Studienkohorte und der ermittelten Endpunkte 33
3.3 Explorative Analyse der Glukoseparameter aus dem CG-Monitoring 34
3.3.1 Univariate Cox-regression aller Parameter des CG-Monitorings in der gesamten Studienkohorte 34
3.3.2 Korrellation der Blutglukoseparameter mit Signifikanz auf Endpunktausprägung in der univariaten Cox-Regression 35
3.3.3 Multivariate Regression der relevanten, signifikanten Blutglukoseparameter des CG-Monitorings 36
3.3.4 Kaplan-Meier Analysen der gesamten Studienkohorte 37
3.4 Grenzwertbestimmungen der SD der interstitiellen Glukosefluktuation zur prognostischen Voraussage von kardiovaskulären Erkrankungen 44
3.4.1 ROC- Analyse der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 44
3.4.2 Kaplan Meier-Statistik mit dem ermittelten Cut-Off bei 1.6mmol/L der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 47
3.4.3 Gruppenvergleich von anamnestischen und klinisch-labordiagnostischen Parametern zwischen den Gruppen gebildet mit Cut-off 1.6mmol/L 48
3.4.4 Univariate Coxregression zwischen den SD-Gruppen mit Cut-off von 1.6mmol/L 49
3.5 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c-Wert, klinisch-labordiagnostischen und anamnestischen Parametern 49
3.5.1 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c 49
3.5.2 ROC-Analyse zu Bestimmung des Cut-Offs von HbA1c in der Studienpopulation 50
3.5.3 Univariate Cox-Regression klinisch-labordiagnostischer und anamnestischer Parameter auf die Ausprägung diabetischer Endpunkte 54
3.5.4 Multivariates Cox-Regressionsmodell mit allen signifikanten Variablen aus der univariaten Cox-Regressionsanalyse 55
3.6 Analysen in der Subgruppe Diabetiker 56
3.6.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 56
3.6.2 Vergleich der Blutglukoseparameter HbA1c, SD der interstitiellen Glukosefluktuation und Diabetesdauer innerhalb der Diabetiker 57
3.6.3 ROC Analyse der Erkrankungsdauer von Diabetes innerhalb der Subgruppe der Diabetiker 59
3.6.4 Multivariate Cox-Regression relevanter diabetesbezogener Parameter in der Subgruppe der Diabetiker 62
3.6.5 ROC- Analyse des systolischen Blutdruckes innerhalb der Diabetiker 62
3.7 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 65
3.7.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 65
4. Diskussion und Zusammenfassung 66
4.1 Übersicht 66
4.2 Validität des Forschungskonzeptes 67
4.3 Explorative Statistik 69
4.4.1 Analysen in der Gesamtpopulation 69
4.4.2 Analysen in der Subgruppe der Diabetiker 71
4.4.3 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 74
4.5 Begrenzungen der Studie 75
4.6 Empfehlungen für weiterführende Forschungen 77 / Working hypothesis and question: Continuous glucose monitoring systems allow measurement over a period of several days and thus provide a reliable detection of the mean interstitial glucose load and its dynamics. Our own preliminary examinations showed relatively stable individual 'glucose patterns' during the course of the day, which can still be demonstrated years later with stable antiglycaemic therapy. At the same time, prospective studies demonstrated only a slight association between HbA1c as a long-term marker of average glucose load and cardiovascular events and mortality. The primary aim of the work is therefore to test whether other parameters of glycemia control are associated with future microangiopathies, mortality and cardiovascular events. Methods: It is a retrospective cohort study with a total of 315 included subjects. The study population is based on three research projects that were carried out at the study center for metabolic-vascular medicine, GWT TU-Dresden GmbH in Dresden in the period 2010-2013. The collected anamnestic, clinical and clinical laboratory diagnostic parameters as well as the blood sugar measurements of the CGM were combined from the archives into a database and used to create case groups. In addition, clearly defined cardiovascular events were identified through telephone interviews and routinely collected data as part of follow-up examinations at the study center, which manifested themselves after the CGM was carried out. Results: In a univariate Cox regression in the overall cohort, the results show a significance (p <0.001) of the glucose-related parameters of interstitial glucose fluctuation, HbA1c and duration of diabetes on the expression of cardiovascular endpoints. In a multivariate Cox regression including the glucose parameters interstitial glucose fluctuation, HbA1c and diabetes duration in the subgroup of diabetics, however, only the diabetes duration (p <0.05) with a significant association with the expression of cardiovascular endpoints was shown. The parameters interstitial glucose fluctuation (p = 0.44) and HbA1c (p = 0.35) lose their significant association here. This is also reflected in the ROC analyzes. Diabetes duration shows an AUC (Area under the curve) of 0.66 in the ROC analyzes. With a theoretically optimal cut-off of 9 years, a sensitivity of 61% and specificity of 70% can be observed. Within the glucose-related parameters, the duration of diabetes is the strongest classifier for the prognosis of cardiovascular diseases.
In a multivariate Cox regression in the total population, HbA1c (p <0.05) shows a stronger association with the manifestation of cardiovascular diseases than with interstitial glucose fluctuation (p = 0.25). However, both demonstrate similar results in the ROC analysis. With a cut-off of> = 6.8%, HbA1c has a sensitivity of 37% and a specificity of 81%. The AUC of the parameter HbA1c is 0.59 in the ROC analysis. For the interstitial glucose fluctuation, an optimal cut-off of 1.6mmol / L could be calculated and shows a sensitivity of 48% and a specificity of 66%. The interstitial glucose variability AUC is 0.57. In a multivariate Cox regression, in which all cardiovascular parameters from the univariate analysis were included, systolic blood pressure also appears to be significant (p <0.05) on the manifestation of cardiovascular events. With a cut-off of 152mmHg systolic blood pressure, a sensitivity of 43% and specificity of 72% were determined in the ROC analysis. The AUC of the systolic blood pressure resulted in a value of 0.63. Conclusion: In contrast to the previous studies on blood glucose variability, in addition to a possible association of interstitial glucose variability, an attempt was also made to set a defined limit value of 1.6mmol / L from which an increased cardiovascular risk is likely. This limit value is intended to help standardize the current inconsistent study situation regarding interstitial glucose variability in order to provide permanently comparable results in this area. Interstitial glucose variability is shown as a weak predictor of the development of cardiovascular diseases. However, the established HbA1c value also shows a weak predictive value, which is comparable to that of interstitial glucose variability. Further studies, especially prospective studies, should examine the relationship between interstitial glucose variability in order to enable and improve an early risk assessment of the severity of cardiovascular diseases.:Inhaltsverzeichnis 3
Abbildungsverzeichnis 5
Tabellenverzeichnis 7
Abkürzungsverzeichnis 9
1. Einführung 10
1.1 Beschreibung des Krankheitsbildes 10
1.2. Pathomechanismus des metabolischen Gedächtnisses 11
1.3 Parameter der Glykämiekontrolle 12
1.4 CG- Monitoring 13
1.5 Arbeitshypothese und Fragestellung 15
2. Material und Methoden 15
2.1 Datenmanagement 15
2.2 Ethische, rechtliche und regulatorische Aspekte 16
2.3 Studiendesign 16
2.4 Studienpopulation 17
2.5 Auswahlkriterien 18
2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie ORIGIN 18
2.5.2 Ein- und Ausschlusskriterien der Augenstudie Novartis 19
2.5.3 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie GLORY 20
2.6 CGM- System 21
2.7 Parameterauflistung 23
2.7.1 Ermittelte Parameter 23
2.7.2 Primäre Endpunkte 25
2.8 Statistische Analyse 26
2.8.1 Fallzahlberechnung: 26
2.8.2 Datenmanagement und statistische Analyse 27
3. Ergebnisse 28
3.1 Deskriptive Analysen der gesamten Studienkohorte 28
3.2 Darstellung der Studienkohorte und der ermittelten Endpunkte 33
3.3 Explorative Analyse der Glukoseparameter aus dem CG-Monitoring 34
3.3.1 Univariate Cox-regression aller Parameter des CG-Monitorings in der gesamten Studienkohorte 34
3.3.2 Korrellation der Blutglukoseparameter mit Signifikanz auf Endpunktausprägung in der univariaten Cox-Regression 35
3.3.3 Multivariate Regression der relevanten, signifikanten Blutglukoseparameter des CG-Monitorings 36
3.3.4 Kaplan-Meier Analysen der gesamten Studienkohorte 37
3.4 Grenzwertbestimmungen der SD der interstitiellen Glukosefluktuation zur prognostischen Voraussage von kardiovaskulären Erkrankungen 44
3.4.1 ROC- Analyse der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 44
3.4.2 Kaplan Meier-Statistik mit dem ermittelten Cut-Off bei 1.6mmol/L der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 47
3.4.3 Gruppenvergleich von anamnestischen und klinisch-labordiagnostischen Parametern zwischen den Gruppen gebildet mit Cut-off 1.6mmol/L 48
3.4.4 Univariate Coxregression zwischen den SD-Gruppen mit Cut-off von 1.6mmol/L 49
3.5 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c-Wert, klinisch-labordiagnostischen und anamnestischen Parametern 49
3.5.1 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c 49
3.5.2 ROC-Analyse zu Bestimmung des Cut-Offs von HbA1c in der Studienpopulation 50
3.5.3 Univariate Cox-Regression klinisch-labordiagnostischer und anamnestischer Parameter auf die Ausprägung diabetischer Endpunkte 54
3.5.4 Multivariates Cox-Regressionsmodell mit allen signifikanten Variablen aus der univariaten Cox-Regressionsanalyse 55
3.6 Analysen in der Subgruppe Diabetiker 56
3.6.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 56
3.6.2 Vergleich der Blutglukoseparameter HbA1c, SD der interstitiellen Glukosefluktuation und Diabetesdauer innerhalb der Diabetiker 57
3.6.3 ROC Analyse der Erkrankungsdauer von Diabetes innerhalb der Subgruppe der Diabetiker 59
3.6.4 Multivariate Cox-Regression relevanter diabetesbezogener Parameter in der Subgruppe der Diabetiker 62
3.6.5 ROC- Analyse des systolischen Blutdruckes innerhalb der Diabetiker 62
3.7 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 65
3.7.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 65
4. Diskussion und Zusammenfassung 66
4.1 Übersicht 66
4.2 Validität des Forschungskonzeptes 67
4.3 Explorative Statistik 69
4.4.1 Analysen in der Gesamtpopulation 69
4.4.2 Analysen in der Subgruppe der Diabetiker 71
4.4.3 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 74
4.5 Begrenzungen der Studie 75
4.6 Empfehlungen für weiterführende Forschungen 77
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:72383 |
| Date | 07 October 2020 |
| Creators | Mai, Arthur |
| Contributors | Pistrosch, Frank, Hanefeld, Markolf, Technische Universität Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0036 seconds