Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Zusammenfassung Arbeitshypothese und Fragestellung: Kontinuierliche Glukosemonitoringsysteme erlauben die Messung über einen Zeitraum von mehreren Tagen und geben so eine zuverlässige Erfassung der mittleren interstitiellen Glukosebelastung und ihrer Dynamik. Eigene Voruntersuchungen erbrachten dabei relativ stabile individuelle 'Glukosemuster' im Tagesverlauf, die sich bei stabiler antiglykämischer Therapie auch Jahre später noch nachweisen lassen. Gleichzeitig demonstrierten prospektive Studien nur eine geringe Assoziation zwischen dem HbA1c als Langzeitmarker der durchschnittlichen Glukosebelastung und kardiovaskulären Ereignisse bzw. Mortalität. Vorrangiges Ziel der Arbeit ist es deshalb zu testen, ob weitere Parameter der Glykämiekontrolle mit zukünftigen Mikroangiopathien, Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind. Methoden: Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit insgesamt 315 eingeschlossenen Probanden. Die Studienpopulation basiert auf drei Forschungsprojekten, welche am Studienzentrum für metabolisch-vaskuläre Medizin, GWT TU-Dresden GmbH in Dresden im Zeitraum 2010-2013 durchgeführt wurden. Die gesammelten anamnestischen, klinischen und klinisch-labordiagnostischen Parameter sowie die Blutzuckermessungen des CGM wurden aus den Archiven zu einer Datenbank zusammengefasst und zur Erstellung von Fallgruppen verwendet. Zusätzlich wurden durch telefonische Interviews und routinemäßig erhobene Daten im Rahmen von Folgeuntersuchungen am Studienzentrum klar definierte kardiovaskuläre Ereignisse ermittelt, die sich nach Durchführung des CGM manifestiert haben. Resultate: Die Ergebnisse zeigen in einer univariaten Cox-Regression in der Gesamtkohorte eine Signifikanz (p < 0.001) der glukosebezogenen Parameter interstitielle Glukosefluktuation, HbA1c und Diabetesdauer auf die Ausprägung von kardiovaskulären Endpunkten. In einer multivariaten Cox-Regression mit Einbezug der Glukoseparameter interstitielle Glukosefluktuation, HbA1c und Diabetesdauer in der Subgruppe der Diabetiker zeigt sich jedoch nur die Diabetesdauer (p < 0.05) mit signifikanter Assoziation auf die Ausprägung von kardiovaskulären Endpunkten. Die Parameter interstitielle Glukosefluktuation (p=0.44) und HbA1c (p=0.35) verlieren hier ihre signifikante Assoziation. Dies spiegelt sich auch in den ROC-Analysen wieder. Diabetesdauer weist einen AUC (Area under the curve) von 0.66 in den ROC-Analysen auf. Bei einem theoretisch optimalen Cut-Off von 9 Jahren kann hier eine Sensitivität von 61% und Spezifität von 70% beobachtet werden. Innerhalb der glukosebezogenen Parameter zeigt sich die Diabetesdauer als stärkster Klassifikator für die Prognose von kardiovaskulären Erkrankungen. HbA1c (p<0.05) zeigt in einer multivariaten Cox-Regression in der Gesamtpopulation eine stärkere Assoziation auf die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen als die interstitielle Glukosefluktuation (p=0.25). Jedoch demonstrieren beide ähnliche Ergebnisse in der ROC-Analyse. HbA1c weist bei einem Cut-Off von >=6.8% eine Sensitivität von 37% und eine Spezifität von 81% auf. Die AUC des Parameters HbA1c beträgt hier in der ROC-Analyse 0.59. Für die interstitielle Glukosefluktuation konnte ein optimaler Cut-Off von 1.6mmol/L errechnet werden und weist hier eine Sensitivität von 48% und eine Spezifität von 66% auf. Die AUC der interstitiellen Glukosevariabilität hat einen Wert von 0.57. Weiterhin erscheint der systolische Blutdruck in einer multivariaten Cox-Regression, in der alle kardiovaskulär relevanten Parameter aus der univariaten Analyse eingeschlossen wurden, als signifikant (p<0.05) auf die Ausprägung von kardiovaskulären Ereignissen. Bei einem Cut-off von 152mmHg systolischen Blutdruck wurden in der ROC-Analyse eine Sensitivität von 43% und Spezifität von 72% ermittelt. Die AUC des systolischen Blutdruckes ergab hier einen Wert von 0.63. Schlussfolgerung: Anders als in den vergangenen Studien zu Blutglukosevariabilität wurde neben einer möglichen Assoziation der interstitiellen Glukosevariabilität hier zusätzlich der Versuch unternommen einen definierten Grenzwert von 1.6mmol/L zu gestalten ab dem ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko wahrscheinlich ist. Dieser Grenzwert soll helfen der aktuellen uneinheitlichen Studienlage bezüglich der interstitiellen Glukosevariabilität zu vereinheitlichen, um dauerhaft vergleichbare Ergebnisse in diesem Bereich zu liefern. Es zeigt sich die interstitielle Glukosevariabilität als schwacher Prädiktor für die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen Jedoch zeigt der etablierte HbA1c- Wert eine ebenfalls schwache prädiktive Aussagekraft, welche mit der der interstitiellen Glukosevariabilität vergleichbar ist. Weitere Studien, vor allem prospektive Studien sollten den Zusammenhang der interstitiellen Glukosevariabilität prüfen, um eine frühzeitige Risikoabschätzung auf die Ausprägung von kardiovaskulären Erkrankungen zu ermöglichen und zu verbessern.:Inhaltsverzeichnis 3 Abbildungsverzeichnis 5 Tabellenverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 9 1. Einführung 10 1.1 Beschreibung des Krankheitsbildes 10 1.2. Pathomechanismus des metabolischen Gedächtnisses 11 1.3 Parameter der Glykämiekontrolle 12 1.4 CG- Monitoring 13 1.5 Arbeitshypothese und Fragestellung 15 2. Material und Methoden 15 2.1 Datenmanagement 15 2.2 Ethische, rechtliche und regulatorische Aspekte 16 2.3 Studiendesign 16 2.4 Studienpopulation 17 2.5 Auswahlkriterien 18 2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie ORIGIN 18 2.5.2 Ein- und Ausschlusskriterien der Augenstudie Novartis 19 2.5.3 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie GLORY 20 2.6 CGM- System 21 2.7 Parameterauflistung 23 2.7.1 Ermittelte Parameter 23 2.7.2 Primäre Endpunkte 25 2.8 Statistische Analyse 26 2.8.1 Fallzahlberechnung: 26 2.8.2 Datenmanagement und statistische Analyse 27 3. Ergebnisse 28 3.1 Deskriptive Analysen der gesamten Studienkohorte 28 3.2 Darstellung der Studienkohorte und der ermittelten Endpunkte 33 3.3 Explorative Analyse der Glukoseparameter aus dem CG-Monitoring 34 3.3.1 Univariate Cox-regression aller Parameter des CG-Monitorings in der gesamten Studienkohorte 34 3.3.2 Korrellation der Blutglukoseparameter mit Signifikanz auf Endpunktausprägung in der univariaten Cox-Regression 35 3.3.3 Multivariate Regression der relevanten, signifikanten Blutglukoseparameter des CG-Monitorings 36 3.3.4 Kaplan-Meier Analysen der gesamten Studienkohorte 37 3.4 Grenzwertbestimmungen der SD der interstitiellen Glukosefluktuation zur prognostischen Voraussage von kardiovaskulären Erkrankungen 44 3.4.1 ROC- Analyse der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 44 3.4.2 Kaplan Meier-Statistik mit dem ermittelten Cut-Off bei 1.6mmol/L der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 47 3.4.3 Gruppenvergleich von anamnestischen und klinisch-labordiagnostischen Parametern zwischen den Gruppen gebildet mit Cut-off 1.6mmol/L 48 3.4.4 Univariate Coxregression zwischen den SD-Gruppen mit Cut-off von 1.6mmol/L 49 3.5 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c-Wert, klinisch-labordiagnostischen und anamnestischen Parametern 49 3.5.1 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c 49 3.5.2 ROC-Analyse zu Bestimmung des Cut-Offs von HbA1c in der Studienpopulation 50 3.5.3 Univariate Cox-Regression klinisch-labordiagnostischer und anamnestischer Parameter auf die Ausprägung diabetischer Endpunkte 54 3.5.4 Multivariates Cox-Regressionsmodell mit allen signifikanten Variablen aus der univariaten Cox-Regressionsanalyse 55 3.6 Analysen in der Subgruppe Diabetiker 56 3.6.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 56 3.6.2 Vergleich der Blutglukoseparameter HbA1c, SD der interstitiellen Glukosefluktuation und Diabetesdauer innerhalb der Diabetiker 57 3.6.3 ROC Analyse der Erkrankungsdauer von Diabetes innerhalb der Subgruppe der Diabetiker 59 3.6.4 Multivariate Cox-Regression relevanter diabetesbezogener Parameter in der Subgruppe der Diabetiker 62 3.6.5 ROC- Analyse des systolischen Blutdruckes innerhalb der Diabetiker 62 3.7 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 65 3.7.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 65 4. Diskussion und Zusammenfassung 66 4.1 Übersicht 66 4.2 Validität des Forschungskonzeptes 67 4.3 Explorative Statistik 69 4.4.1 Analysen in der Gesamtpopulation 69 4.4.2 Analysen in der Subgruppe der Diabetiker 71 4.4.3 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 74 4.5 Begrenzungen der Studie 75 4.6 Empfehlungen für weiterführende Forschungen 77 / Working hypothesis and question: Continuous glucose monitoring systems allow measurement over a period of several days and thus provide a reliable detection of the mean interstitial glucose load and its dynamics. Our own preliminary examinations showed relatively stable individual 'glucose patterns' during the course of the day, which can still be demonstrated years later with stable antiglycaemic therapy. At the same time, prospective studies demonstrated only a slight association between HbA1c as a long-term marker of average glucose load and cardiovascular events and mortality. The primary aim of the work is therefore to test whether other parameters of glycemia control are associated with future microangiopathies, mortality and cardiovascular events. Methods: It is a retrospective cohort study with a total of 315 included subjects. The study population is based on three research projects that were carried out at the study center for metabolic-vascular medicine, GWT TU-Dresden GmbH in Dresden in the period 2010-2013. The collected anamnestic, clinical and clinical laboratory diagnostic parameters as well as the blood sugar measurements of the CGM were combined from the archives into a database and used to create case groups. In addition, clearly defined cardiovascular events were identified through telephone interviews and routinely collected data as part of follow-up examinations at the study center, which manifested themselves after the CGM was carried out. Results: In a univariate Cox regression in the overall cohort, the results show a significance (p <0.001) of the glucose-related parameters of interstitial glucose fluctuation, HbA1c and duration of diabetes on the expression of cardiovascular endpoints. In a multivariate Cox regression including the glucose parameters interstitial glucose fluctuation, HbA1c and diabetes duration in the subgroup of diabetics, however, only the diabetes duration (p <0.05) with a significant association with the expression of cardiovascular endpoints was shown. The parameters interstitial glucose fluctuation (p = 0.44) and HbA1c (p = 0.35) lose their significant association here. This is also reflected in the ROC analyzes. Diabetes duration shows an AUC (Area under the curve) of 0.66 in the ROC analyzes. With a theoretically optimal cut-off of 9 years, a sensitivity of 61% and specificity of 70% can be observed. Within the glucose-related parameters, the duration of diabetes is the strongest classifier for the prognosis of cardiovascular diseases. In a multivariate Cox regression in the total population, HbA1c (p <0.05) shows a stronger association with the manifestation of cardiovascular diseases than with interstitial glucose fluctuation (p = 0.25). However, both demonstrate similar results in the ROC analysis. With a cut-off of> = 6.8%, HbA1c has a sensitivity of 37% and a specificity of 81%. The AUC of the parameter HbA1c is 0.59 in the ROC analysis. For the interstitial glucose fluctuation, an optimal cut-off of 1.6mmol / L could be calculated and shows a sensitivity of 48% and a specificity of 66%. The interstitial glucose variability AUC is 0.57. In a multivariate Cox regression, in which all cardiovascular parameters from the univariate analysis were included, systolic blood pressure also appears to be significant (p <0.05) on the manifestation of cardiovascular events. With a cut-off of 152mmHg systolic blood pressure, a sensitivity of 43% and specificity of 72% were determined in the ROC analysis. The AUC of the systolic blood pressure resulted in a value of 0.63. Conclusion: In contrast to the previous studies on blood glucose variability, in addition to a possible association of interstitial glucose variability, an attempt was also made to set a defined limit value of 1.6mmol / L from which an increased cardiovascular risk is likely. This limit value is intended to help standardize the current inconsistent study situation regarding interstitial glucose variability in order to provide permanently comparable results in this area. Interstitial glucose variability is shown as a weak predictor of the development of cardiovascular diseases. However, the established HbA1c value also shows a weak predictive value, which is comparable to that of interstitial glucose variability. Further studies, especially prospective studies, should examine the relationship between interstitial glucose variability in order to enable and improve an early risk assessment of the severity of cardiovascular diseases.:Inhaltsverzeichnis 3 Abbildungsverzeichnis 5 Tabellenverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 9 1. Einführung 10 1.1 Beschreibung des Krankheitsbildes 10 1.2. Pathomechanismus des metabolischen Gedächtnisses 11 1.3 Parameter der Glykämiekontrolle 12 1.4 CG- Monitoring 13 1.5 Arbeitshypothese und Fragestellung 15 2. Material und Methoden 15 2.1 Datenmanagement 15 2.2 Ethische, rechtliche und regulatorische Aspekte 16 2.3 Studiendesign 16 2.4 Studienpopulation 17 2.5 Auswahlkriterien 18 2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie ORIGIN 18 2.5.2 Ein- und Ausschlusskriterien der Augenstudie Novartis 19 2.5.3 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie GLORY 20 2.6 CGM- System 21 2.7 Parameterauflistung 23 2.7.1 Ermittelte Parameter 23 2.7.2 Primäre Endpunkte 25 2.8 Statistische Analyse 26 2.8.1 Fallzahlberechnung: 26 2.8.2 Datenmanagement und statistische Analyse 27 3. Ergebnisse 28 3.1 Deskriptive Analysen der gesamten Studienkohorte 28 3.2 Darstellung der Studienkohorte und der ermittelten Endpunkte 33 3.3 Explorative Analyse der Glukoseparameter aus dem CG-Monitoring 34 3.3.1 Univariate Cox-regression aller Parameter des CG-Monitorings in der gesamten Studienkohorte 34 3.3.2 Korrellation der Blutglukoseparameter mit Signifikanz auf Endpunktausprägung in der univariaten Cox-Regression 35 3.3.3 Multivariate Regression der relevanten, signifikanten Blutglukoseparameter des CG-Monitorings 36 3.3.4 Kaplan-Meier Analysen der gesamten Studienkohorte 37 3.4 Grenzwertbestimmungen der SD der interstitiellen Glukosefluktuation zur prognostischen Voraussage von kardiovaskulären Erkrankungen 44 3.4.1 ROC- Analyse der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 44 3.4.2 Kaplan Meier-Statistik mit dem ermittelten Cut-Off bei 1.6mmol/L der SD der interstitiellen Glukosefluktuation 47 3.4.3 Gruppenvergleich von anamnestischen und klinisch-labordiagnostischen Parametern zwischen den Gruppen gebildet mit Cut-off 1.6mmol/L 48 3.4.4 Univariate Coxregression zwischen den SD-Gruppen mit Cut-off von 1.6mmol/L 49 3.5 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c-Wert, klinisch-labordiagnostischen und anamnestischen Parametern 49 3.5.1 Vergleich der SD der interstitiellen Glukosefluktuation mit HbA1c 49 3.5.2 ROC-Analyse zu Bestimmung des Cut-Offs von HbA1c in der Studienpopulation 50 3.5.3 Univariate Cox-Regression klinisch-labordiagnostischer und anamnestischer Parameter auf die Ausprägung diabetischer Endpunkte 54 3.5.4 Multivariates Cox-Regressionsmodell mit allen signifikanten Variablen aus der univariaten Cox-Regressionsanalyse 55 3.6 Analysen in der Subgruppe Diabetiker 56 3.6.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 56 3.6.2 Vergleich der Blutglukoseparameter HbA1c, SD der interstitiellen Glukosefluktuation und Diabetesdauer innerhalb der Diabetiker 57 3.6.3 ROC Analyse der Erkrankungsdauer von Diabetes innerhalb der Subgruppe der Diabetiker 59 3.6.4 Multivariate Cox-Regression relevanter diabetesbezogener Parameter in der Subgruppe der Diabetiker 62 3.6.5 ROC- Analyse des systolischen Blutdruckes innerhalb der Diabetiker 62 3.7 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 65 3.7.1 Deskriptive Analyse der Subgruppe der Diabetiker 65 4. Diskussion und Zusammenfassung 66 4.1 Übersicht 66 4.2 Validität des Forschungskonzeptes 67 4.3 Explorative Statistik 69 4.4.1 Analysen in der Gesamtpopulation 69 4.4.2 Analysen in der Subgruppe der Diabetiker 71 4.4.3 Analysen in der Subgruppe der Nicht-Diabetiker 74 4.5 Begrenzungen der Studie 75 4.6 Empfehlungen für weiterführende Forschungen 77

Der Gestationsdiabetes ist eine der häufigsten Erkrankungen in der Schwangerschaft. Obwohl der Zusammenhang zwischen den Blutzuckerwerten und der Morbidität der Schwangeren und des Kindes hinreichend belegt ist, gibt es bemerkenswert viele klinisch relevante Fragen, die bisher nur unzureichend untersucht wurden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einigen Fragestellungen aus diesem Themenbereich, unter Einbeziehung einer neuen Methode der Glukosemessung, der kontinuierlichen Glukosemessung. In Deutschland wird in der Schwangerschaft lediglich ein Urin-Stix als Screening-Methode auf Gestationsdiabetes durchgeführt. Die wenigen Publikationen, die sich mit der Sensitivität des Urin-Stix zur Detektion des Gestationsdiabetes beschäftigen, zeigen eine nur geringe Sensitivität. Die in unserem Hause durchgeführte Untersuchung an 1001 Schwangeren bestätigt die bisherigen Ergebnisse an einer großen Fallzahl und weist zudem noch eine deutliche Abhängigkeit der Glukosurie-Rate von den diastolischen Blutdruckwerten nach. Eine weitere Untersuchung wurde zu dem 50-g-Glukose-Screeningtests durchgeführt, den wir seit 1993 routinemäßig bei allen Schwangeren durchführen, die sich in unserer Klinik vorstellen. Mit einer Sensitivität und Spezifität von ca. 90% - bezogen auf den oralen Glukosetoleranztest - zeigte dieser Test ein gutes Ergebnis, allerdings fanden wir heraus, dass die Rate positiver Ergebnisse von dem Zeitpunkt der vorangegangenen Mahlzeit abhängig ist und zwischen 11%-40% liegt. Bisher konnte kein Nachweis erbracht werden, dass die einem oralen Glukosetoleranztest (oGTT) vorangehende Kohlenhydratzufuhr bei Schwangeren einen Einfluss auf die Ergebnisse hat, wie es die Empfehlungen der Fachgesellschaften vermuten. In der von uns durchgeführten Studie, bei der wir - im Gegensatz zu den anderen Studien - detallierte Ernährungsprotokolle verwendeten, konnte diese Vermutung bestätigt werden. Aufgrund erhöhter Konzentrationen an Gestagen, Östrogenen und dem humanen Plazentalaktogen wurde häufig vermutet, dass Schwangere mit Gemini eher einen Gestationsdiabetes haben müssten. Wir konnten dies in einer Matched-Pair-Studie widerlegen. Die kontinuierliche Glukosemessung erlaubte neue Einblicke in die Physiologie und Pathophysiologie der Schwangerschaft. Nachdem wir zunächst ein Auswertungsverfahren etabliert hatten, wurden Schwangere mit und ohne Glukosetoleranzstörung mit Hilfe des kontinuierlichen Glukosemonitors der Fa. MedtronicMinimed (CGMS) untersucht. Es zeigte sich, dass das CGMS eine deutlich bessere Differenzierung zwischen den Gesunden und den Schwangeren mit eingeschränkter Glukosetoleranz ermöglichte, dies im Gegensatz zum konventionellen Blutzuckertagesprofil. In einer weiteren Auswertung untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der mütterlichen sowie der neonatalen Morbidität und den einzelnen postprandialen Messzeitpunkten. Es zeigten sich signifikante Unterschiede der Glukosewerte für die Schwangerschaftsausgangsparameter Entbindungsmodus, Makrosomie und fetale Verlegungsrate im postprandialen Zeitintervall von 45-105 Minuten. Erstmalig konnten wir so die Assoziation zwischen neonatalen Morbiditäten und den postprandialen Glukosekonzentrationen zu verschiedenen Messzeitpunkten nachweisen. / Gestational diabetes is the most common complication during pregnancies. Although the correlation has been clearly established between blood glucose levels and morbidity rates for both mothers and babies, there are surprisingly many clinically relevant questions that still have not been adequately addressed. The study presented here investigates some aspects of this topic, using a new method for measuring blood sugar levels, continuous glucose measurement. In Germany, the only screening method normally used to test pregnant women for gestational diabetes is a urine test strip. The few publications that deal with the sensitivity of urine test strips for detecting gestational diabetes show only minimal sensitivity. The study carried out in our clinic with a large number of test cases (1001 pregnant women) confirmed previous findings and demonstrates that the glucosuria rate directly corresponds to diastolic blood pressure values. An additional appraisal was made of the 50-gram glucose screening tests which we have routinely carried out on all pregnant women visiting our clinic since 1993. With a sensitivity and specificity of approx. 90% - as compared to the oral glucose test – this screening method yielded good results; however, we did notice that the interval since the most recent meal influences the positive outcome rate, which ranges from 11 % - 40 %. Up to the present, no one has been able to prove that eating carbohydrates before an oral glucose tolerance test (oGTT) influences the results, a belief often found in experts’ recommendations for pregnant women. However, our study, in which the pregnant women – unlike other studies – kept detailed food journals, did indeed confirm this hypothesis. Based on the higher concentrations of gestagen, estrogen and the human placenta lactogen, researchers often presume that mothers carrying twins are more likely than other expectant mothers to have gestational diabetes. Using a matched-pair-study, we refuted this idea. Continuous glucose testing allows new insights into the physiology and pathophysiology of pregnancy. After establishing an analytical procedure, we examined pregnant women both with and without glucose tolerance dysfunction using the continuous glucose monitors (CGMS) made by MedtronicMinimed. We demonstrated that the CGMS - as opposed to a conventional daily log of blood glucose values - provided markedly better differentiation between healthy women and those with impaired glucose tolerance. In a further analytical step, we studied the correlation between postprandial testing intervals and maternal and infant morbidity rates. Corresponding to the pregnancy parameters birth method, macrosomia and fetal transferral rate, significant differences were seen when glucose levels monitored 45 - 105 minutes after a meal were compared. For the first time, it was possible to demonstrate a clear correlation between postprandial glucose concentrations checked at various intervals and neonatal morbidity.

Der Gestationsdiabetes betrifft etwa 5 von 100 Schwangeren. In unserer prospektiven, randomisierten Studie mit Crossover-Design untersuchten wir den Einfluß der Kohlenhydrataufnahme auf den Glukosestoffwechsel Schwangerer. 18 Gestationsdiabetikerinnen, 9 Frauen mit eingeschränkter Glukosetoleranz und 25 Kontrollen haben jeweils eine Woche eine kohlenhydratarme (35 Energieprozent) und eine kohlenhydratreiche (55 Energieprozent) Diät durchgeführt. Auswirkungen wurden anhand des konventionellen BZTPs und des kontinuierlich messenden Glukosesensors CGMS® untersucht. Die KH-Aufnahme wurde mittels einer Ernährungsberatung deutlich beeinflußt, und lag bei 39 % in der KH-reduzierten, und bei 49 % in der KH-reichen Woche. Nach DDG-Kriterien hatte der KH-Anteil bei keiner Gruppe einen signifikanten Einfluß bezüglich der Insulinpflicht. Dagegen waren der BZTP-Mittelwert und die AUC (area under the curve des CGMS®) der GDMs und der Kontrollen signifikant niedriger in der KH-armen Woche. In dieser Woche nahmen die Probandinnen auch eine niedrigere Energiemenge zu sich. Bei einer selektierten Untergruppe konnten wir diesen Einfluß ausgrenzen, und für die Kontrollgruppe eine signifikante Erniedrigung bezüglich der BZTP-Mediane und der AUCs nachweisen. Diese Beobachtungen belegen, daß ein höherer Kohlenhydratanteil mit erhöhten Blutzuckerwerten assoziiert ist. Außerdem wurde ein größerer Einfluß einer kohlenhydratarmen Ernährung auf die postprandialen als auf die Nüchternwerte festgestellt. Wegen der Auswirkungen auf das fetale Wachstum soll man bei Gestationsdiabetikerinnen eine kohlenhydratarme Ernährung empfehlen. / Gestational diabetes affects about 5 % of pregnancies. In our randomized prospective study with crossover design we examined the influence of carbohydrate intake on the glucose metabolism of pregnant women. 18 women with gestational diabetes, 9 with impaired glucose tolerance and 25 controls were put on a low (35 energy %) carbohydrate diet for one week and a high (55 energy %) carbohydrate diet for another. Blood glucose levels were recorded by self-monitoring and with a continuous glucose monitoring sensor (CGMS ®). Carbohydrate intake was strongly influenced by dietary advice, amounting to 39% into the low carbohydrate and 49% in the high carbohydrate week. According to DDG criteria, carbohydrate intake had no significant influence on insulin requirements. In contrast, mean blood glucose levels and the AUC (area under of the curve of the CGMS ®) were significantly lower for both gestational diabetics and controls in the low carbohydrate week. During this week, the average caloric intake was also reduced. We could exclude this influence for a selected subgroup, in which the controls displayed a significant reduction in median glucose levels and the AUCs. We could thus show that a higher carbohydrate content is associated with raised blood glucose levels. Furthermore, the influence of a low carbohydrate diet was greater on postprandial than on fasting levels. Because of the effects on fetal growth, one should recommend a low carbohydrate diet for gestational diabetics.

Obesity has grown to epidemic proportions, and in lack of efficient life-style and medical treatments, the bariatric surgeries are performed in rising numbers. The most common surgery is the Gastric Bypass (GBP) surgery, with the Biliopancreatic diversion with duodenal switch (DS) as an option for the most extreme cases with a BMI&gt;50 kg/m2. In paper I 20 GBP-patients were examined during the first post-operative year regarding the natriuretic peptide, NT-ProBNP, which is secreted from the cardiac ventricles. Levels of NT-ProBNP quickly increased during the first post-surgery week, and later established itself on a higher level than pre-surgery. In paper II we report of 5 patient-cases after GBP-surgery with severe problems with postprandial hypoglycaemia that were successfully treated with GLP-1-analogs. The effect of treatment could be observed both symptomatically and in some cases using continuous glucose measuring systems (CGMS). In paper III three groups of subjects; 15 post-GBP patients, 15 post-DS, and 15 obese controls were examined for three days using CGMS during everyday life. The post-GBP group had high glucose variability as measured by MAGE and CONGA, whereas the post-DS group had low variability. Both post-operative groups exhibited significant time in hypoglycaemia, about 40 and 80 minutes per day &lt;3.3mmol/l and 20 and 40 minutes &lt; 2.8mmol/l, respectively, longer time for DS-group. Remarkably, only about 20% of these hypoglycaemic episodes were accompanied with symptoms. In Paper IV the hypoglycaemia counter regulatory system was investigated; 12 patients were examined before and after GBP-surgery with a stepped hypoglycaemic hyperinsulinemic clamp. The results show a downregulation of symptoms, counter regulatory hormones (glucagon, cortisol, epinephrine, norepinephrine, growth hormone), incretin hormones (GLP-1 and GIP), and sympathetic nervous response. In conclusion patients post bariatric surgery exhibit a downregulated counter regulatory response to hypoglycaemia, accompanied by frequent asymptomatic hypoglycaemic episodes in everyday life. Patients suffering from severe hypoglycaemic episodes can often be treated successfully with GLP-1-analogues.

Objectif : Déterminer la fiabilité et la précision d’un prototype d’appareil non invasif de mesure de glucose dans le tissu interstitiel, le PGS (Photonic Glucose Sensor), en utilisant des clamps glycémiques multi-étagés. Méthodes : Le PGS a été évalué chez 13 sujets avec diabète de type 1. Deux PGS étaient testés par sujet, un sur chacun des triceps, pour évaluer la sensibilité, la spécificité, la reproductibilité et la précision comparativement à la technique de référence (le Beckman®). Chaque sujet était soumis à un clamp de glucose multi-étagé de 8 heures aux concentrations de 3, 5, 8 et 12 mmol/L, de 2 heures chacun. Résultats : La corrélation entre le PGS et le Beckman® était de 0,70. Pour la détection des hypoglycémies, la sensibilité était de 63,4%, la spécificité de 91,6%, la valeur prédictive positive (VPP) 71,8% et la valeur prédictive négative (VPN) 88,2%. Pour la détection de l’hyperglycémie, la sensibilité était de 64,7% et la spécificité de 92%, la VPP 70,8% et la VPN : 89,7%. La courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) démontrait une précision de 0,86 pour l’hypoglycémie et de 0,87 pour l’hyperglycémie. La reproductibilité selon la « Clark Error Grid » était de 88% (A+B). Conclusion : La performance du PGS était comparable, sinon meilleure que les autres appareils sur le marché(Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) avec l’avantage qu’il n’y a pas d’aiguille. Il s’agit donc d’un appareil avec beaucoup de potentiel comme outil pour faciliter le monitoring au cours du traitement intensif du diabète. Mot clés : Diabète, diabète de type 1, PGS (Photonic Glucose Sensor), mesure continue de glucose, courbe ROC, « Clark Error Grid». / Objective: To determine the reliability and precision of a prototype of a non-invasive device for continuous measurement of interstitial glucose, the PGS (Photonic Glucose Sensor), using multi-level glycaemic clamp. Methods: The PGS was evaluated in 13 subjects with type 1 diabetes. Two PGS were tested with each subject, one on each triceps, to evaluate the sensitivity, specificity, reproducibility and accuracy compared to the reference technique, the glucose analyzer Beckman®. Each subject was submitted to a multi-level 8 hour glucose clamp at 3, 5, 8 and 12 mmol / L, 2 hours each. Results: The correlation between the PGS and the Beckman® was 0.70. For the detection of hypoglycaemia, the sensitivity was 63.4%, the specificity 91.6%, the positive predictive value (PPV) 71.8% and the negative predictive value (NPV) 88.2%. For the detection of hyperglycaemia, the sensitivity was 64.7% the specificity 92%, the PPV 70.8% and the NPV: 89.7%. The ROC (Receiver Operating Characteristics) curve showed an accuracy of 0.86 and 0.87 for hypoglycaemia and hyperglycaemia respectively. Reproducibility according to the Clark Error Grid was 88% in the A and B zone. Conclusion: The performance of the PGS was comparable or better than other continuous glucose monitoring devices on the market (Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) with the advantage that it has no needle. It is therefore an interesting device and hopefully, which could facilitate the monitoring in the intensive treatment of diabetes. Key words: Diabetes, type 1 diabetes, PGS (Photonic Glucose Sensor), ROC curve, Clark Error Grid, continuous glucose monitoring, CGMS.

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Objectif : Déterminer la fiabilité et la précision d’un prototype d’appareil non invasif de mesure de glucose dans le tissu interstitiel, le PGS (Photonic Glucose Sensor), en utilisant des clamps glycémiques multi-étagés. Méthodes : Le PGS a été évalué chez 13 sujets avec diabète de type 1. Deux PGS étaient testés par sujet, un sur chacun des triceps, pour évaluer la sensibilité, la spécificité, la reproductibilité et la précision comparativement à la technique de référence (le Beckman®). Chaque sujet était soumis à un clamp de glucose multi-étagé de 8 heures aux concentrations de 3, 5, 8 et 12 mmol/L, de 2 heures chacun. Résultats : La corrélation entre le PGS et le Beckman® était de 0,70. Pour la détection des hypoglycémies, la sensibilité était de 63,4%, la spécificité de 91,6%, la valeur prédictive positive (VPP) 71,8% et la valeur prédictive négative (VPN) 88,2%. Pour la détection de l’hyperglycémie, la sensibilité était de 64,7% et la spécificité de 92%, la VPP 70,8% et la VPN : 89,7%. La courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) démontrait une précision de 0,86 pour l’hypoglycémie et de 0,87 pour l’hyperglycémie. La reproductibilité selon la « Clark Error Grid » était de 88% (A+B). Conclusion : La performance du PGS était comparable, sinon meilleure que les autres appareils sur le marché(Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) avec l’avantage qu’il n’y a pas d’aiguille. Il s’agit donc d’un appareil avec beaucoup de potentiel comme outil pour faciliter le monitoring au cours du traitement intensif du diabète. Mot clés : Diabète, diabète de type 1, PGS (Photonic Glucose Sensor), mesure continue de glucose, courbe ROC, « Clark Error Grid». / Objective: To determine the reliability and precision of a prototype of a non-invasive device for continuous measurement of interstitial glucose, the PGS (Photonic Glucose Sensor), using multi-level glycaemic clamp. Methods: The PGS was evaluated in 13 subjects with type 1 diabetes. Two PGS were tested with each subject, one on each triceps, to evaluate the sensitivity, specificity, reproducibility and accuracy compared to the reference technique, the glucose analyzer Beckman®. Each subject was submitted to a multi-level 8 hour glucose clamp at 3, 5, 8 and 12 mmol / L, 2 hours each. Results: The correlation between the PGS and the Beckman® was 0.70. For the detection of hypoglycaemia, the sensitivity was 63.4%, the specificity 91.6%, the positive predictive value (PPV) 71.8% and the negative predictive value (NPV) 88.2%. For the detection of hyperglycaemia, the sensitivity was 64.7% the specificity 92%, the PPV 70.8% and the NPV: 89.7%. The ROC (Receiver Operating Characteristics) curve showed an accuracy of 0.86 and 0.87 for hypoglycaemia and hyperglycaemia respectively. Reproducibility according to the Clark Error Grid was 88% in the A and B zone. Conclusion: The performance of the PGS was comparable or better than other continuous glucose monitoring devices on the market (Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) with the advantage that it has no needle. It is therefore an interesting device and hopefully, which could facilitate the monitoring in the intensive treatment of diabetes. Key words: Diabetes, type 1 diabetes, PGS (Photonic Glucose Sensor), ROC curve, Clark Error Grid, continuous glucose monitoring, CGMS.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:01:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruna_CQ_DISSERT.pdf: 1009487 bytes, checksum: af0c16848a5883b1c5e6bb465ced353e (MD5) Previous issue date: 2011-08-19 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / This dissertation aims the development of an experimental device to determine quantitatively the content of benzene, toluene and xylenes (BTX) in the atmosphere. BTX are extremely volatile solvents, and therefore play an important role in atmospheric chemistry, being precursors in the tropospheric ozone formation. In this work a BTX new standard gas was produced in nitrogen for stagnant systems. The aim of this dissertation is to develop a new method, simple and cheaper, to quantify and monitor BTX in air using solid phase microextraction/ gas chromatography/mass spectrometry (SPME/CG/MS). The features of the calibration method proposed are presented in this dissertation. SPME sampling was carried out under non-equilibrium conditions using a Carboxen/PDMS fiber exposed for 10 min standard gas mixtures. It is observed that the main parameters that affect the extraction process are sampling time and concentration. The results of the BTX multicomponent system studied have shown a linear and a nonlinear range. In the non-linear range, it is remarkable the effect of competition by selective adsorption with the following affinity order p-xylene > toluene > benzene. This behavior represents a limitation of the method, however being in accordance with the literature. Furthermore, this behavior does not prevent the application of the technique out of the non-linear region to quantify the BTX contents in the atmosphere. / Esta disserta??o de mestrado trata da montagem e da valida??o de um dispositivo experimental para determinar quantitativamente os teores de benzeno, tolueno e xilenos (BTX) na atmosfera. BTX s?o solventes extremamente vol?teis e, portanto, desempenha um papel importante na qu?mica atmosf?rica, sendo precursores na forma??o de oz?nio troposf?rico. Nesta disserta??o um novo padr?o gasoso de BTX foi produzido em nitrog?nio para sistemas estagnados. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um novo m?todo, simples e barato, para quantificar e monitorar BTX no ar utilizando microextra??o em fase s?lida, cromatografia gasosa/espectrometria de massa (SPME/CG/MS). As caracter?sticas do m?todo de calibra??o proposto s?o apresentadas nesta disserta??o. Amostragem SPME foi realizada sob condi??es de n?o-equil?brio usando uma fibra Carboxen / PDMS exposta por 10 minutos na mistura de gases padr?o BTX-N2. Observam que os principais par?metros que afetam o processo de extra??o s?o tempo de amostragem, concentra??o e temperatura. Os resultados do sistema multicomponente BTX-N2 estudado mostraram um comportamento linear e n?o-linear em termos de concentra??o de BTX. Na faixa n?o-linear, ? not?vel o efeito da concorr?ncia por adsor??o seletiva com a seguinte ordem de afinidade: p-xileno> tolueno> benzeno. Este comportamento representa uma limita??o do m?todo, no entanto, est? de acordo com a literatura e n?o impede a aplica??o da t?cnica fora da regi?o n?o linear para quantificar os teores de BTX na atmosfera.