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Previous issue date: 2013-01-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Tuberculosis (TB) is a chronic infectious and contagious disease with high epidemiological
rates. The rise of multi- and extensively drug-resistant strains as well as the side effects and
the long term treatment become urgent the development of novel therapy options. The
enzyme thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis (TMPKmt) is
essential to DNA synthesis and cell replication. Moreover, this enzyme has unique structural
characteristics among TMPKs family, emerging as a potential target to rational design of
novel anti-TB agents. The present work had as objective the application of Computer Aided
Drug-Design (CADD) strategies, using a set of 109 thymidine analogues inhibitors of
TMPKmt selected from the literature, aiming to elucidate the structural features relevant to
the biological activity of this set of compounds and generate models able to predict the
activity of untested compounds. Methodologies of 2D-QSAR (HQSAR), 3-D-QSAR
(CoMFA and CoMSIA), QM/MM docking and bioisosteric fragment replacement were
performed for proposing new TMPKmt inhibitors. The final models of HQSAR, CoMFA and
CoMSIA exhibit good internal and external consistency, presenting good correlation ability
and prediction of biological activity. The HQSAR contribution maps and the contour maps of
CoMFA and CoMSIA provided important information about structural features related to
affinity, such as the favorable presence of hydrophobic and less bulky substituents on thymine
ring and more bulky, electronegative, hydrophilic and hydrogen acceptors on sulfone of
naphtosultam ring. Gathering the information provided, it was planned nine new compounds
as potential TMPKmt inhibitors, which showed optimized affinity and physicochemical
properties. / A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa crônica com altas taxas epidemiológicas.
O surgimento de cepas multi- e extensivamente resistentes aos fármacos utilizados bem como
os efeitos adversos e a longa duração do tratamento tornam urgente o desenvolvimento de
novas opções terapêuticas. A enzima timidina monofosfato quinase de Mycobacterium
tuberculosis (TMPKmt) é essencial para a síntese de DNA e replicação celular. Além disso,
esta enzima possui características estruturais únicas na família de TMPKs, sendo um alvo
potencial para o planejamento racional de novos agentes anti-TB. O presente trabalho
objetivou a aplicação de estratégias de planejamento de fármacos auxiliado por computador
(CADD), utilizando um conjunto de 109 análogos de timidina inibidores de TMPKmt
selecionados da literatura, buscando-se elucidar os requisitos estruturais relevantes à atividade
biológica dessa classe de compostos e gerar modelos capazes de prever a atividade de
compostos ainda não testados. Utilizou-se metodologias de QSAR-2D (HQSAR), QSAR-3D
(CoMFA e CoMSIA), docking QM/MM e substituição bioisostérica de fragmentos para a
proposição de novos inibidores da TMPKmt. Os modelos finais de HQSAR, CoMFA e
CoMSIA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de
correlação e predição da atividade biológica. Os mapas de contribuição de HQSAR e os
mapas de contorno de CoMFA e CoMSIA forneceram informações importantes sobre
características estruturais relacionadas à afinidade, tais como a presença de substituintes
hidrofóbicos e pouco volumosos no anel timina favorecerem a atividade, assim como a
presença de grupos volumosos e com alta densidade eletrônica, hidrofílicos e aceptores de
ligação de hidrogênio no grupo sulfona do anel naftosutâmico. Utilizando-se as informações
obtidas, planejou-se nove novos compostos como possíveis inibidores de TMPKmt, que
apresentaram afinidade e propriedades físico-químicas otimizadas. Estudos de docking
evidenciaram que os dois hits mais potentes apresentam interações no sítio ativo da TMPKmt
capazes de desestabilizar o processo catalítico entre a enzima e o substrato natural, indicando
que os compostos propostos são potenciais inibidores da TMPKmt.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/3324 |
| Date | 08 January 2013 |
| Creators | Bueno, Renata Vieira |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Andrade, Carolina Horta, Guimarães, Freddy Fernandes, Pasqualoto, Kerly Fernanda Mesquita |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Enfermagem (FEN), UFG, Brasil, Faculdade de Enfermagem - FEN (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 4506162830365041981, 600, 600, 600, 600, 2756753233336908714, -1498234366838932019, 2075167498588264571 |
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