Os estrógenos exercem importantes efeitos fisiológicos através dos dois subtipos dos receptores de estrógeno humanos (hERs), alfa (hER?) e beta (hER?). Enquanto hER? é um importante alvo macromolecular no desenvolvimento de fármacos para o tratamento do câncer de mama, hER? é um alvo promissor no desenvolvimento de agentes terapêuticos para a terapia de reposição hormonal. O progresso no planejamento de moduladores apresentando maior potência, afinidade e seletividade, entretanto, requer a otimização múltipla de interações intermoleculares fármaco-receptor. A Química Medicinal moderna, de forte caráter multidisciplinar, fornece um arsenal de alternativas e estratégias úteis no processo de planejamento de novos fármacos. As ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) estão integradas a esse processo, sendo de extremo valor na busca por moléculas bioativas com propriedades múltiplas otimizadas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para diferentes classes químicas de potentes moduladores dos ERs. Esses conjuntos padronizados para os subtipos do hER, contendo a informação qualificada sobre a estrutura química dos ligantes associada a medida da propriedade farmacológica correspondente, estabeleceram as bases para o desenvolvimento de modelos empregando os métodos holograma QSAR, CoMFA e GRID/PCA. Os modelos finais de HQSAR e CoMFA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Juntamente com as informações obtidas pelos mapas de contribuição 2D e de contorno 3D, os modelos de QSAR e GRID/PCA construídos são guias químico-medicinais úteis no planejamento de novos moduladores seletivos do ER possuindo maior afinidade e potência. / Estrogens exert important physiological effects through two human estrogen receptor subtypes (hERs), alpha (hER?) and beta (hER?). While hER? is a macromolecular target of great importance for breast cancer therapy, hER? is an attractive drug target for the development of novel therapeutic agents for hormone replacement therapy. Progress towards the design of modulators having improved potency, affinity and selectivity requires the optimization of multiple ligand-receptor interactions. The strong multidisciplinary character of modern Medicinal Chemistry supplies a rich arsenal of useful rational strategies for the design of new drug candidates. Molecular modeling tools and quantitative structure-activity relationships (QSAR) are integrated into the drug design process in the search of bioactive molecules having optimized properties. In this study, standard data sets were organized for different chemical classes of ER modulators, integrating the qualified information about chemical structure associated to the corresponding pharmacological property. The data sets established the scientific basis for the development of models employing the hologram QSAR, CoMFA and GRID/PCA methods. The final HQSAR and CoMFA models possess high internal and external consistency, with good correlative and predictive power. The generated QSAR and GRID/PCA models as well as the information gathered from the 3D contour maps provide useful guidelines for the design of new selective ER modulators having improved affinity and potency.

Os estrógenos exercem importantes efeitos fisiológicos através dos dois subtipos dos receptores de estrógeno humanos (hERs), alfa (hER?) e beta (hER?). Enquanto hER? é um importante alvo macromolecular no desenvolvimento de fármacos para o tratamento do câncer de mama, hER? é um alvo promissor no desenvolvimento de agentes terapêuticos para a terapia de reposição hormonal. O progresso no planejamento de moduladores apresentando maior potência, afinidade e seletividade, entretanto, requer a otimização múltipla de interações intermoleculares fármaco-receptor. A Química Medicinal moderna, de forte caráter multidisciplinar, fornece um arsenal de alternativas e estratégias úteis no processo de planejamento de novos fármacos. As ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) estão integradas a esse processo, sendo de extremo valor na busca por moléculas bioativas com propriedades múltiplas otimizadas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para diferentes classes químicas de potentes moduladores dos ERs. Esses conjuntos padronizados para os subtipos do hER, contendo a informação qualificada sobre a estrutura química dos ligantes associada a medida da propriedade farmacológica correspondente, estabeleceram as bases para o desenvolvimento de modelos empregando os métodos holograma QSAR, CoMFA e GRID/PCA. Os modelos finais de HQSAR e CoMFA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Juntamente com as informações obtidas pelos mapas de contribuição 2D e de contorno 3D, os modelos de QSAR e GRID/PCA construídos são guias químico-medicinais úteis no planejamento de novos moduladores seletivos do ER possuindo maior afinidade e potência. / Estrogens exert important physiological effects through two human estrogen receptor subtypes (hERs), alpha (hER?) and beta (hER?). While hER? is a macromolecular target of great importance for breast cancer therapy, hER? is an attractive drug target for the development of novel therapeutic agents for hormone replacement therapy. Progress towards the design of modulators having improved potency, affinity and selectivity requires the optimization of multiple ligand-receptor interactions. The strong multidisciplinary character of modern Medicinal Chemistry supplies a rich arsenal of useful rational strategies for the design of new drug candidates. Molecular modeling tools and quantitative structure-activity relationships (QSAR) are integrated into the drug design process in the search of bioactive molecules having optimized properties. In this study, standard data sets were organized for different chemical classes of ER modulators, integrating the qualified information about chemical structure associated to the corresponding pharmacological property. The data sets established the scientific basis for the development of models employing the hologram QSAR, CoMFA and GRID/PCA methods. The final HQSAR and CoMFA models possess high internal and external consistency, with good correlative and predictive power. The generated QSAR and GRID/PCA models as well as the information gathered from the 3D contour maps provide useful guidelines for the design of new selective ER modulators having improved affinity and potency.

Uma etapa essencial no ciclo de vida do vírus HIV é a integração do DNA viral no cromossomo hospedeiro. Essa etapa é catalisada pela enzima integrase (IN) de 32-kDa. HIV-1 IN é um importante e validado alvo, e as drogas que inibem seletivamente a enzima, quando utilizadas em combinação com os inibidores da transcriptase reversa (RT) e protease (PR), são consideradas altamente eficazes em suprimir a replicação viral. IN catalisa dois processos enzimáticos designados por 3\' processamento e transferência de DNA. Agentes ativos contra integrase, inibindo a etapa de transferência da vertente já estão em fase clínica. O fármaco Raltegravir® é o primeiro nesta nova classe. Os ensaios clínicos no tratamento em novos pacientes têm uma atividade anti-retroviral potente e bem tolerado. Dada a sua potência, segurança e novo mecanismo de ação, os inibidores da integrase representam um importante avanço terapêutico contra o HIV-1. Na presente tese de doutorado, foram realizados estudos quimiométricos utilizando descritores teóricos e QSAR bi- (2D) e tridimensionais (3D) empregando, respectivamente, as técnicas holograma QSAR (HQSAR) e a análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA), visando à geração de modelos preditivos para um conjunto de inibidores da integrase do vírus HIV-1. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modelos gerados, associados às informações obtidas pelos mapas de contribuição 2D e de contorno 3D, são guias químico-medicinais úteis no planejamento de novos inibidores mais potentes e seletivos da integrase do HIV-1. / An essential step in the HIV life cycle is integration of the viral DNA into the host chromosome. This step is catalyzed by a 32-kDa viral enzyme HIV integrase (IN). HIV-1 IN is an important and validated target, and the drugs that selectively inhibit this enzyme, when used in combination with reverse transcriptase (RT) and protease (PR) inhibitors, are believed to be highly effective in suppressing the viral replication. IN catalyzes two discrete enzymatic processes referred as 3\' processing and DNA strand transfer. Agents active against HIV-1, which target the viral integrase by inhibiting the strand transfer step of integration, have now initialized the clinical trials. The Raltegravir® is the first drug in this new class. Clinical trials in treatment-experienced and in treatment-naive patients have shown that raltegravir-containing regimens have potent antiretroviral activity and are well tolerated. Given their potency, safety and novel mechanism of action, integrase inhibitors represent an important advance in HIV-1 therapy. In the present thesis, Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were performed applying chemometric methods based on theoretical descriptors, Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) and Holograma QSAR (HQSAR) techniques, aiming to generate predictive models for a large set of HIV-1 IN inhibitors. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The final models along with the information resulted by 2D contribution and 3D contour maps should be useful in the design of new inhibitors with increased potency and selective within the chemical diversity of the data.

A referida pesquisa teve como finalidade utilizar ferramentas de geotecnologias para avaliar o comportamento térmico de diferentes tipos de superfícies urbanas e sua consequente contribuição na variação da temperatura do ar e no conforto térmico humano em ambientes abertos. Para o estudo do conforto térmico fez-se necessário avaliar o desempenho do modelo COMFA (modelo de conforto térmico ao ar livre) em prever o conforto térmico em condições de clima quente, uma vez que este modelo, até então, só havia sido testado em países de clima temperado. Assim, esta pesquisa foi realizada em duas etapas distintas: a primeira avaliou o desempenho do modelo COMFA, considerando fatores pessoais de adaptação e aclimatação em situações de clima ameno a calor intenso. De modo a obter o voto real dos individuos (Actual thermal Sensation - ATS), foram aplicados ao longo de 5 dias 467 questionários em condições variadas de clima e exposição ao sol. Posteriormente os valores de ATS obtido foram plotados com o conforto térmico previsto (Predict Thermal Sensation- PTS) gerados pelo modelo COMFA. Os dados foram processados e analisados na Universidade de Guelph (Canadá) onde contou -se com a contribuição dos autores do modelo. Comparando - se os resultados de pesquisas similares realizadas no Canadá, o estudo concluiu que há um importante fator de adaptação e aclimatação dos indivíduos, o que sugere a necessidade de ajustes à escala de interpretação da sensação térmica (PTS) correspondente. Assim, dentro das condições climáticas estudadas, o presente trabalho indicou um PTS onde o intervalo mais adequado para determinar a zona de neutralidade térmica seria entre 50 W/m² e 100 W/m² em estações quentes e entre 0 W/m² e 70W/m² para estações frias. Houve um claro ajustamento sazonal, onde a faixa de neutralidade térmica se movimente para mais ou para menos, de acordo com a expetativa e aclimatação das pessoas. Na segunda etapa, avaliou -se a diferença no nível de conforto térmico humano em duas áreas da cidade de Piracicaba- SP, bem distintas quanto a proporção entre a área vegetada e a área costruida. Utilizou-se uma estação meteorológica móvel para o registro da temperatura do ar ( TºC), da umidade ralativa do ar ( UR), a radiação solar (W/m²) e da velocidade do vento ( m/s). Nestas duas áreas amostrais também foram adquiridas imagens de alta resolução da videografia aérea multiespectral e imagens termais (temperatura de superfície) de uma cena de 1km x 1km. A partir disso, com a técnica da classificação supervisionada foram separados por classes as porcentagens dos diferentes tipos das superfícies urbanas. Também obteve-se mapas temáticos com valores da temperatura radiante da superfície urbana da cenas. De acordo com os resultados do trabalho, pôde-se constatar que a influência da cobertura de superfície das áreas monitoradas sobre as condições climáticas é significativa para o conforto térmico humano. / This research aimed to use geotechnology tools to evaluate the thermal behavior of different types of urban surfaces and their consequent contribution to the variation of air temperature and human thermal comfort in outdoor environments. To study the thermal comfort was necessary to evaluate the performance of the model COMFA (thermal comfort outdoor model) to predict the thermal comfort in hot weather conditions, since in this model, until then, was only been tested in temperate countries. Thus, this research was conducted in two stages: the first evaluated the performance of COMFA model, considering personal factors of adaptation and acclimatization in situations of mild to intense heat climate. In order to obtain the actual vote of individuals (Actual thermal Sensation - the ATS), were applied over 5 days 467 questionnaires during varied climate and sun exposure. Afterwards the ATS values obtained were plotted with the thermal comfort provided by the model COMFA (Predict Thermal Sensation). The data were processed and analyzed at the University of Guelph (Canada) with contributions from authors of the model. Comparing the results of similar surveys conducted in Canada, the study concluded that there is a significant factor of adapting and acclimatization of the subjects, which suggests the need for adjustments to the scale of interpretation of thermal sensation (PTS) correspondent. Thus, within the climatic conditions studied, this study indicated a PTS where the most appropriate for determining the zone of thermal neutrality would be range between 50 W / m² and 100 W / m² in warm seasons and between 0 W / m² and 70W / m² for cold seasons. There was a clear seasonal adjustment, where the range of thermal neutrality moves more or less, according to the expectation of the people and acclimatization. In the second stage, we evaluated the difference in the level of human thermal comfort in two areas of the city of Piracicaba-SP, distinct as the ratio of vegetated area and built area. We used a mobile station forecast to record the air temperature (T ºC) of relative humidity (RH), solar radiation (W/m²) and wind speed (m / s). These two sites were also obtained high-resolution images of multispectral aerial videography and thermal images (surface temperature) of a 1km x 1km scene. From this, using the technique of supervised classification were separated the percentages of different types of urban surfaces. Also was obtained thematic maps with values of radiant scenes of urban surface temperature. According to the results of the work, it can be stated that the influence of surface coverage of the monitored areas on climate conditions is significant for human thermal comfort.

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Thus, the enzyme dUTPase is a potential target for the development of new drugs, and has been validated for the organisms Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae and Mycobacterium smegmatis. This study aimed to carry out quantitative studies of the relationship between structure and activity (QSAR) to a series of β-branched nucleoside inhibitors PfdUTPase, in order to generate robust and predictive models to predict compounds activity untested and that may help to elucidate the important structural requirements for the affinity of this class of compounds. For this, there was the hologram QSAR analysis (HQSAR), comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity index analysis (CoMSIA). For studies of CoMFA and CoMSIA were tested two methods of calculation of partial charges, the empirical method Gasteiger-Huckel and the semi-empirical method AM1-BCC. Were also tested three structural alignment strategies based on the binder: maximum common substructure, based on the overlap of molecular volumes, and on the basis of morphological similarities; and a strategy based on the 3D coordinates of the enzymeinhibitor complex (molecular docking). The QSAR models generated showed good robustness and external predictability, showing good power correlation and prediction of affinity. The HQSAR contribution maps and contour maps of the CoMFA and CoMSIA indicated the importance of certain groups for affinity, such as the importance of the presence of at least two of trityl rings that contribute both sterically as hydrophobically to interact with the hydrophobic site of the parasite enzyme, non-existent in the human enzyme. The drug design based on information obtained from 2D and 3D QSAR, generated 121 molecules grouped into 18 clusters. Two hits with approximate power to one of the most active compounds of the series stood out by presenting appropriate physicochemical properties. / A malária é uma doença endêmica grave, causada por parasitos do gênero Plasmodium, que afeta grande parte da população, em especial nas áreas tropicais e subtropicais. Atualmente, o tratamento farmacológico faz uso de artemisinina ou de seus derivados associado a um segundo fármaco antimalárico. A escassez de novos tratamentos assim como a disseminação da resistência do parasito aos fármacos atualmente disponíveis, torna urgente a busca e descoberta de novos alvos e novos fármacos antimaláricos. A enzima deoxiuridina trifosfatase (dUTPase) de Plasmodium falciparum desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio entre 2’-desoxiuridina 5’-trifosfato (dUTP) e 2’-deoxitimina 5’-trifosfato (dTTP), a fim de evitar a incorporação errônea de uracila na fita do DNA. Dessa forma, a enzima dUTPase é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, e já foi validada para os organismos Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae e Mycobacterium smegmatis. Este trabalho teve como objetivo a realização de estudos quantitativos de relação entre estrutura e atividade (QSAR) para uma série de nucleosídeos β-ramificados inibidores da PfdUTPase, com a finalidade de se gerar modelos robustos e preditivos para predizer a atividade de compostos não testados e que possam auxiliar na elucidação dos requisitos estruturais importantes para a afinidade desta classe de compostos. Para isso, realizou-se a análise de holograma QSAR (HQSAR), análise comparativa de campos moleculares (CoMFA) e a análise comparativa dos índices de similaridade molecular (CoMSIA). Para os estudos de CoMFA e CoMSIA, foram testados dois métodos de cálculo de cargas parciais, o método empírico Gasteiger-Huckel e o método semi-empírico AM1-BCC. Foram também testadas três estratégias de alinhamento estrutural baseadas no ligante: máxima subestrutura comum, baseada na sobreposição de volumes moleculares, e em função da similaridade morfológica; e uma estratégia baseada nas coordenadas 3D do complexo enzima-inibidor (docking molecular). Os modelos de QSAR gerados apresentaram boa robustez e preditividade externa, demostrando bom poder de correlação e predição da afinidade. Os mapas de contribuição de HQSAR e os mapas de contorno do CoMFA e CoMSIA indicaram a importância de determinados grupos para a afinidade, como por exemplo, a importância da presença de ao menos dois anéis tritila que contribuem tanto estericamente como hidrofobicamente para interação com o sítio hidrofóbico da enzima do parasito, inexistente na enzima de humanos. O planejamento de fármacos baseado nas informações obtidas do QSAR 2D e 3D, gerou 121 moléculas agrupadas em 18 clusters. Dois hits com potência aproximada a um dos compostos mais ativos da série se destacaram por apresentar propriedades físico-químicas apropriadas.

A referida pesquisa teve como finalidade utilizar ferramentas de geotecnologias para avaliar o comportamento térmico de diferentes tipos de superfícies urbanas e sua consequente contribuição na variação da temperatura do ar e no conforto térmico humano em ambientes abertos. Para o estudo do conforto térmico fez-se necessário avaliar o desempenho do modelo COMFA (modelo de conforto térmico ao ar livre) em prever o conforto térmico em condições de clima quente, uma vez que este modelo, até então, só havia sido testado em países de clima temperado. Assim, esta pesquisa foi realizada em duas etapas distintas: a primeira avaliou o desempenho do modelo COMFA, considerando fatores pessoais de adaptação e aclimatação em situações de clima ameno a calor intenso. De modo a obter o voto real dos individuos (Actual thermal Sensation - ATS), foram aplicados ao longo de 5 dias 467 questionários em condições variadas de clima e exposição ao sol. Posteriormente os valores de ATS obtido foram plotados com o conforto térmico previsto (Predict Thermal Sensation- PTS) gerados pelo modelo COMFA. Os dados foram processados e analisados na Universidade de Guelph (Canadá) onde contou -se com a contribuição dos autores do modelo. Comparando - se os resultados de pesquisas similares realizadas no Canadá, o estudo concluiu que há um importante fator de adaptação e aclimatação dos indivíduos, o que sugere a necessidade de ajustes à escala de interpretação da sensação térmica (PTS) correspondente. Assim, dentro das condições climáticas estudadas, o presente trabalho indicou um PTS onde o intervalo mais adequado para determinar a zona de neutralidade térmica seria entre 50 W/m² e 100 W/m² em estações quentes e entre 0 W/m² e 70W/m² para estações frias. Houve um claro ajustamento sazonal, onde a faixa de neutralidade térmica se movimente para mais ou para menos, de acordo com a expetativa e aclimatação das pessoas. Na segunda etapa, avaliou -se a diferença no nível de conforto térmico humano em duas áreas da cidade de Piracicaba- SP, bem distintas quanto a proporção entre a área vegetada e a área costruida. Utilizou-se uma estação meteorológica móvel para o registro da temperatura do ar ( TºC), da umidade ralativa do ar ( UR), a radiação solar (W/m²) e da velocidade do vento ( m/s). Nestas duas áreas amostrais também foram adquiridas imagens de alta resolução da videografia aérea multiespectral e imagens termais (temperatura de superfície) de uma cena de 1km x 1km. A partir disso, com a técnica da classificação supervisionada foram separados por classes as porcentagens dos diferentes tipos das superfícies urbanas. Também obteve-se mapas temáticos com valores da temperatura radiante da superfície urbana da cenas. De acordo com os resultados do trabalho, pôde-se constatar que a influência da cobertura de superfície das áreas monitoradas sobre as condições climáticas é significativa para o conforto térmico humano. / This research aimed to use geotechnology tools to evaluate the thermal behavior of different types of urban surfaces and their consequent contribution to the variation of air temperature and human thermal comfort in outdoor environments. To study the thermal comfort was necessary to evaluate the performance of the model COMFA (thermal comfort outdoor model) to predict the thermal comfort in hot weather conditions, since in this model, until then, was only been tested in temperate countries. Thus, this research was conducted in two stages: the first evaluated the performance of COMFA model, considering personal factors of adaptation and acclimatization in situations of mild to intense heat climate. In order to obtain the actual vote of individuals (Actual thermal Sensation - the ATS), were applied over 5 days 467 questionnaires during varied climate and sun exposure. Afterwards the ATS values obtained were plotted with the thermal comfort provided by the model COMFA (Predict Thermal Sensation). The data were processed and analyzed at the University of Guelph (Canada) with contributions from authors of the model. Comparing the results of similar surveys conducted in Canada, the study concluded that there is a significant factor of adapting and acclimatization of the subjects, which suggests the need for adjustments to the scale of interpretation of thermal sensation (PTS) correspondent. Thus, within the climatic conditions studied, this study indicated a PTS where the most appropriate for determining the zone of thermal neutrality would be range between 50 W / m² and 100 W / m² in warm seasons and between 0 W / m² and 70W / m² for cold seasons. There was a clear seasonal adjustment, where the range of thermal neutrality moves more or less, according to the expectation of the people and acclimatization. In the second stage, we evaluated the difference in the level of human thermal comfort in two areas of the city of Piracicaba-SP, distinct as the ratio of vegetated area and built area. We used a mobile station forecast to record the air temperature (T ºC) of relative humidity (RH), solar radiation (W/m²) and wind speed (m / s). These two sites were also obtained high-resolution images of multispectral aerial videography and thermal images (surface temperature) of a 1km x 1km scene. From this, using the technique of supervised classification were separated the percentages of different types of urban surfaces. Also was obtained thematic maps with values of radiant scenes of urban surface temperature. According to the results of the work, it can be stated that the influence of surface coverage of the monitored areas on climate conditions is significant for human thermal comfort.

Uma etapa essencial no ciclo de vida do vírus HIV é a integração do DNA viral no cromossomo hospedeiro. Essa etapa é catalisada pela enzima integrase (IN) de 32-kDa. HIV-1 IN é um importante e validado alvo, e as drogas que inibem seletivamente a enzima, quando utilizadas em combinação com os inibidores da transcriptase reversa (RT) e protease (PR), são consideradas altamente eficazes em suprimir a replicação viral. IN catalisa dois processos enzimáticos designados por 3\' processamento e transferência de DNA. Agentes ativos contra integrase, inibindo a etapa de transferência da vertente já estão em fase clínica. O fármaco Raltegravir® é o primeiro nesta nova classe. Os ensaios clínicos no tratamento em novos pacientes têm uma atividade anti-retroviral potente e bem tolerado. Dada a sua potência, segurança e novo mecanismo de ação, os inibidores da integrase representam um importante avanço terapêutico contra o HIV-1. Na presente tese de doutorado, foram realizados estudos quimiométricos utilizando descritores teóricos e QSAR bi- (2D) e tridimensionais (3D) empregando, respectivamente, as técnicas holograma QSAR (HQSAR) e a análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA), visando à geração de modelos preditivos para um conjunto de inibidores da integrase do vírus HIV-1. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modelos gerados, associados às informações obtidas pelos mapas de contribuição 2D e de contorno 3D, são guias químico-medicinais úteis no planejamento de novos inibidores mais potentes e seletivos da integrase do HIV-1. / An essential step in the HIV life cycle is integration of the viral DNA into the host chromosome. This step is catalyzed by a 32-kDa viral enzyme HIV integrase (IN). HIV-1 IN is an important and validated target, and the drugs that selectively inhibit this enzyme, when used in combination with reverse transcriptase (RT) and protease (PR) inhibitors, are believed to be highly effective in suppressing the viral replication. IN catalyzes two discrete enzymatic processes referred as 3\' processing and DNA strand transfer. Agents active against HIV-1, which target the viral integrase by inhibiting the strand transfer step of integration, have now initialized the clinical trials. The Raltegravir® is the first drug in this new class. Clinical trials in treatment-experienced and in treatment-naive patients have shown that raltegravir-containing regimens have potent antiretroviral activity and are well tolerated. Given their potency, safety and novel mechanism of action, integrase inhibitors represent an important advance in HIV-1 therapy. In the present thesis, Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were performed applying chemometric methods based on theoretical descriptors, Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) and Holograma QSAR (HQSAR) techniques, aiming to generate predictive models for a large set of HIV-1 IN inhibitors. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The final models along with the information resulted by 2D contribution and 3D contour maps should be useful in the design of new inhibitors with increased potency and selective within the chemical diversity of the data.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-10-06T17:04:41Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renata Vieira Bueno - 2013.pdf: 10302942 bytes, checksum: c2dc51ba669f5ba3c0e30c60904d357d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-10-09T15:54:05Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Renata Vieira Bueno - 2013.pdf: 10302942 bytes, checksum: c2dc51ba669f5ba3c0e30c60904d357d (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-09T15:54:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Renata Vieira Bueno - 2013.pdf: 10302942 bytes, checksum: c2dc51ba669f5ba3c0e30c60904d357d (MD5) Previous issue date: 2013-01-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Tuberculosis (TB) is a chronic infectious and contagious disease with high epidemiological rates. The rise of multi- and extensively drug-resistant strains as well as the side effects and the long term treatment become urgent the development of novel therapy options. The enzyme thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis (TMPKmt) is essential to DNA synthesis and cell replication. Moreover, this enzyme has unique structural characteristics among TMPKs family, emerging as a potential target to rational design of novel anti-TB agents. The present work had as objective the application of Computer Aided Drug-Design (CADD) strategies, using a set of 109 thymidine analogues inhibitors of TMPKmt selected from the literature, aiming to elucidate the structural features relevant to the biological activity of this set of compounds and generate models able to predict the activity of untested compounds. Methodologies of 2D-QSAR (HQSAR), 3-D-QSAR (CoMFA and CoMSIA), QM/MM docking and bioisosteric fragment replacement were performed for proposing new TMPKmt inhibitors. The final models of HQSAR, CoMFA and CoMSIA exhibit good internal and external consistency, presenting good correlation ability and prediction of biological activity. The HQSAR contribution maps and the contour maps of CoMFA and CoMSIA provided important information about structural features related to affinity, such as the favorable presence of hydrophobic and less bulky substituents on thymine ring and more bulky, electronegative, hydrophilic and hydrogen acceptors on sulfone of naphtosultam ring. Gathering the information provided, it was planned nine new compounds as potential TMPKmt inhibitors, which showed optimized affinity and physicochemical properties. / A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa crônica com altas taxas epidemiológicas. O surgimento de cepas multi- e extensivamente resistentes aos fármacos utilizados bem como os efeitos adversos e a longa duração do tratamento tornam urgente o desenvolvimento de novas opções terapêuticas. A enzima timidina monofosfato quinase de Mycobacterium tuberculosis (TMPKmt) é essencial para a síntese de DNA e replicação celular. Além disso, esta enzima possui características estruturais únicas na família de TMPKs, sendo um alvo potencial para o planejamento racional de novos agentes anti-TB. O presente trabalho objetivou a aplicação de estratégias de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD), utilizando um conjunto de 109 análogos de timidina inibidores de TMPKmt selecionados da literatura, buscando-se elucidar os requisitos estruturais relevantes à atividade biológica dessa classe de compostos e gerar modelos capazes de prever a atividade de compostos ainda não testados. Utilizou-se metodologias de QSAR-2D (HQSAR), QSAR-3D (CoMFA e CoMSIA), docking QM/MM e substituição bioisostérica de fragmentos para a proposição de novos inibidores da TMPKmt. Os modelos finais de HQSAR, CoMFA e CoMSIA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição da atividade biológica. Os mapas de contribuição de HQSAR e os mapas de contorno de CoMFA e CoMSIA forneceram informações importantes sobre características estruturais relacionadas à afinidade, tais como a presença de substituintes hidrofóbicos e pouco volumosos no anel timina favorecerem a atividade, assim como a presença de grupos volumosos e com alta densidade eletrônica, hidrofílicos e aceptores de ligação de hidrogênio no grupo sulfona do anel naftosutâmico. Utilizando-se as informações obtidas, planejou-se nove novos compostos como possíveis inibidores de TMPKmt, que apresentaram afinidade e propriedades físico-químicas otimizadas. Estudos de docking evidenciaram que os dois hits mais potentes apresentam interações no sítio ativo da TMPKmt capazes de desestabilizar o processo catalítico entre a enzima e o substrato natural, indicando que os compostos propostos são potenciais inibidores da TMPKmt.

Industrial chemicals known as polychlorinated biphenyls (PCBs) were widely used for decades until their production was banned worldwide due to their persistence and toxicities to humans and other animals. Upon oxidative metabolism by cytochrome P450, hydroxylated metabolites of PCBs (OHPCBs) are formed. OHPCBs have been shown to competitively displace thyroxine from transthyretin, block normal hormonal activity, and inhibit phenol or family 1 sulfotransferases (SULTs) which catalyze sulfation of thyroid hormones and estrogens. Recently, three OHPCBs were shown to also interact with hydroxysteroid or family 2 sulfotransferases that play a role in the homeostasis of steroid hormones such as dehydroepiandrosterone (DHEA). The objectives of the studies presented in this thesis were to further examine the effects of selected OHPCBs on the activity of human hydroxysteroid sulfotransferase (hSULT2A1), to develop a three-dimensional quantitative structure activity relationship (3D-QSAR) model for OHPCBs as inhibitors of DHEA-sulfation catalyzed by this enzyme, and to investigate the mechanism of inhibition and binding of OHPCBs to hSULT2A1. All 15 OHPCBs examined inhibited the sulfation of 1 μ M [3H] DHEA, catalyzed by hSULT2A1 with IC50 values ranging from 0.6 to 96 μ M. The OHPCBs with a 3, 5-dichloro-4-hydroxy substitution were the most potent inhibitors of DHEA sulfation, and they were also shown to be substrates for hSULT2A1. Eight OHPCBs were substrates for hSULT2A1, and seven were solely inhibitors (i.e. they inhibited the sulfation of DHEA, yet they were not themselves sulfuryl-acceptors in hSULT2A1-catalyzed reactions). A 3D-QSAR model was developed utilizing comparative molecular field analysis (CoMFA). The model fit the data well and also had good predictability. The kinetics of inhibition showed that these OHPCBs were noncompetitive inhibitors of hSULT2A1. Binding studies utilizing the displacement of a fluorescent probe, 8-anilino-1-naphthalene sulfonic acid, revealed that several of the OHPCBs interact either at more than one binding site or with more than one enzyme conformation. Further exploration of this binding by molecular modeling showed that OHPCBs bind similarly to different conformations of the enzyme. This work has helped in our understanding of the roles of sulfotransferases in the metabolism and toxicities of OHPCBs, and it opens new avenues for future work.

The urban landscape-heat-health relationship was explored using a model of human thermal comfort (as energy budget) modified to incorporate varying urban landscape. Census Tract-level energy budget was modelled in Toronto during four extreme heat events. Energy budgets (~+80 W m-2) and heat-related ambulance calls (~+10%) increased during heat events and were positively correlated, albeit with some event-to-event fluctuation in relationship strength. Heat-related calls were negatively correlated to canopy cover. “Cooling” design strategies applied to two high-energy budget Census Tracts nearly neutralized (~–25 W m-2) thermal comfort and increased canopy cover (500–600%), resulting in an estimated 40–50% reduction in heat-related ambulance calls. These findings advance current understanding of the urban landscape-heat-health relationship and suggest straightforward design strategies to positively influence urban heat-health. This new high-throughput, Census Tract-level thermal comfort modelling methodology incorporates the complexities of the urban landscape has relevance to landscape architecture, urban design, and public health.