Les tumeurs sont caractérisées par une croissance exacerbée ainsi
qu’une capacité à pouvoir se disséminer dans l’organisme. Ces deux aspects sont
assurés en partie par une expression et une sécrétion soutenues de protéases.
Plus particulièrement, une expression importante et une délocalisation de la
protéase à cystéine cathepsine B corrèle avec les pouvoirs métastatiques de
plusieurs types de tumeurs. La cathepsine B est une protéase lysosomale dont le
rôle majeur est de dégrader les protéines en fin de vie. Dans les cancers
colorectaux, l’épithélium colique possède une importante activité cathepsine B dès
l’apparition d’adénomes précoces, mais aussi dans des tumeurs avancées et
métastatiques. Par ailleurs, une expression et une activité importante de cette
enzyme sont des indices de mauvais pronostics de survie chez les patients
atteints de cancers colorectaux.
Le but de ce travail a été d’évaluer l’importance de la cathepsine B dans
les processus tumorigéniques de lignées cancéreuses colorectales. Pour cela,
nous avons analysé les statuts d’expression, de sécrétion et d’activité de la
cathepsine B dans les cellules normales HIEC comparativement à sept lignées
cancéreuses colorectales humaines. La cathepsine B est sécrétée par les lignées
cancéreuses et par les cellules HIEC qui expriment néanmoins de hauts niveaux
de cathepsine B intracellulaire et sécrètent la forme non-active de la cathepsine B.
Par ailleurs, nous avons employé la technique d’interférence à ARN ciblant
spécifiquement les transcrits de la cathepsine B dans deux lignées cancéreuses
colorectales afin d’en évaluer l’impact sur leurs capacités de croissance et
d’invasion. Le ciblage de la cathepsine B réduit de manière modeste la croissance
sur plastique de ces deux lignées cancéreuses ; cependant, leur potentiel à former
des colonies en indépendance d’ancrage ainsi que leur capacité à migrer et
envahir la matrice extracellulaire sont drastiquement affectés par la baisse de
cathepsine B. En parallèle, le ciblage pharmacologique des formes actives et
sécrétées de la cathepsine B réduit les pouvoirs d’invasion des cellules
cancéreuses sans interférer avec leur capacité à former des colonies en
indépendance d’ancrage. De plus, nous avons pu montrer que le ciblage
moléculaire de la cathepsine B dans les deux lignées cancéreuses réduit de
manière importante leurs capacités tumorigéniques chez la souris. L’analyse
biochimique des tumeurs sous-exprimant la cathepsine B révèle des niveaux plus
importants de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27[indice supérieur Kip1] ainsi qu’une réduction de la
cycline B. Enfin, nous avons montré que la cathepsine B a la capacité de cliver
directement l’inhibiteur p27[indice supérieur Kip1], contribuant ainsi à sa dérégulation dans le cancer
colorectal. De plus, la génération d’un mutant de p27[indice supérieur kip1] non clivable par cette
enzyme permet d’augmenter de manière significative la stabilité de l’inhibiteur. En
résumé, l’ensemble de ces travaux montre que la cathepsine B est un acteur
important dans les caractères tumoraux des cellules cancéreuses colorectales et
que son ciblage moléculaire et/ou pharmacologique pourrait être une approche
valide pour réduire l’expansion de ces tumeurs chez l’humain.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/5384 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Bian, Benjamin |
| Contributors | Rivard, Nathalie |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Benjamin Bian, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/ |
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