Les microglies sont les cellules immunitaires du système nerveux central. Elles sont essentielles pour son bon fonctionnement et son homéostasie. Avec l’âge, elles adoptent une morphologie dystrophique accompagnée d’un dérèglement de leurs fonctions homéostatiques. Le dysfonctionnement microglial associé au vieillissement est soupçonné de contribuer à la progression de maladies neurodégénératives. Cependant, la cause de ces changements phénotypiques est peu connue, d’autant plus chez l’humain compte tenu du manque d’accessibilité des microglies humaines âgées vivantes pour le travail moléculaire in vitro. Les travaux présentés dans ce mémoire visent donc le développement d’un modèle cellulaire qui permettrait d’étudier l’impact du vieillissement cellulaire sur la microglie humaine. Dans ce mémoire, nous formulons l’hypothèse que l’induction chimique de la sénescence dans les microglies humaines induira rapidement des caractéristiques associées au vieillissement cellulaire alors que la reprogrammation microgliale directe à partir de cellules de peau d’individus âgés maintiendra la signature associée au vieillissement cellulaire de manière physiologique. Les résultats démontrent que les microglies dans lesquelles la sénescence est chimiquement induite présentent des caractéristiques phénotypiques de vieillissement cellulaire et un dérèglement de leurs fonctions homéostatiques. De plus, les produits cellulaires obtenus par la reprogrammation microgliale directe adoptent plusieurs caractéristiques clés de la microglie, mais certaines conditions de reprogrammation directe doivent encore être déterminées afin d’obtenir un produit cellulaire authentique. Ces techniques fourniront une source renouvelable de microglies humaines âgées pouvant être dérivée de patients, afin d’étudier l’impact du vieillissement sur leurs fonctions physiologiques et sur leur interaction avec les cellules du cerveau dans les maladies neurodégénératives. / Microglia are the resident immune cells of the central nervous system (CNS). They are essential for brain functioning and cerebral homeostasis. With age, they adopt a dystrophic morphology and a disruption of their homeostatic functions occurs. Microglial dysfunction associated with aging is believed to contribute to the progression of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. However, how aging confers to microglia this change in phenotype is still unknown, especially in human given the lack of accessibility of live human aged microglia for in vitro molecular work. As such, the work presented in this Master’s thesis aims the development of a cellular model in which the effect of aging on microglial function can be studied in human microglia. In this paper, we formulate the hypothesis that chemical induction of senescence in human microglia rapidly induces phenotypic characteristics of cellular aging, whereas direct microglial reprogramming from fibroblasts of elderly individuals will maintain the aging signature following cellular conversion. The results obtained show that microglia in which senescence is chemically induced show phenotypic characteristics of cellular aging as well as disruption of their homeostatic functions. On the other hand, cellular product obtained from microglial reprogramming adopt several key features of human microglia, but some direct microglial reprogramming conditions still need to be determined in order to obtain a cell product closely resembling human microglia. These two methods will provide a renewable source of patient-derived aged microglia to study the impact of aging on their physiological functions and on their interaction with other CNS cells in neurodegenerative diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33002 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Armanville, Sandrine |
| Contributors | Drouin-Ouellet, Janelle |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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