Les maladies auto-immunes et les infections virales affectent différemment les femmes et les hommes. En général, les femmes développent des réponses immunes antivirales plus fortes mais sont plus susceptibles aux maladies auto-immunes. Des différences liées au sexe sont observées dans les fonctions innées des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) qui sécrètent de grandes quantités d'IFN de type I suite à l'activation de leur récepteur TLR7 par des ARNs viraux ou endogènes. Les ligands de TLR7 induisent une fréquence plus importante de pDCs productrices d'IFN-alpha chez les femmes que chez les hommes. Ceci pourrait être particulièrement relevant lors de l'infection par le VIH-1 où la charge virale et la progression de la maladie dépendent du sexe. Notre équipe a montré que l'activation du récepteur alpha aux œstrogènes (RE-alpha) par l'œstradiol (E2) augmentait les réponses TLR dépendantes des pDCs murines in vitro et que l'administration d'E2 à des femmes ménopausées produisait les mêmes effets. Cependant, une démonstration directe du rôle des récepteurs aux œstrogènes (RE) dans les pDCs humaines fait toujours défaut. De plus, des facteurs génétiques peuvent aussi contribuer aux différences liées au sexe dans les réponses innées des pDCs. Ainsi, un polymorphisme fréquent du gène TLR7 codé sur le chromosome X (c.32A>T, dbSNP rs179008) a été associé à des différences de susceptibilité à l'infection par le VIH. L'allèle c.32T de TLR7 est plus fréquemment retrouvé chez les femmes infectées par le VIH mais pas chez les hommes infectés. Il a été suggéré que cet SNP conduirait à une perte de fonction de TLR7 mais cela n'a jamais été directement démontré dans les pDCs et les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Les objectifs de ma thèse étaient 1) d'étudier le rôle de la signalisation des REs sur les réponses TLR-dépendantes des pDCs humaines et 2) d'élucider les mécanismes des effets sexe-dépendants du SNP c.32A>T sur la réponse TLR7 des pDCs. / Infectious and autoimmune diseases affect women and men differently. In general, women develop stronger immune responses and are more susceptible to autoimmunity. Sex-linked differences are observed, in particular, in the innate functions of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which produce large amounts of type I interferon in response to the activation of Toll-like receptor 7 (TLR7) by viral or endogenous RNAs. TLR7 ligands elicit higher frequencies of IFN-alpha producing-pDCs in women than in men. This could be particularly relevant in the context of HIV-1 infection, where gender differences in viral load and disease progression are well established. Our team previously showed that estrogen signaling through estrogen receptor alpha (ERa) positively regulated the TLR-dependent responses of murine pDCs in vitro. Although we showed that estrogen therapy of post-menopausal women enhanced the TLR-mediated responses of pDCs, direct evidence for a role of ER signaling in human pDCs is still lacking. Besides the critical role of estrogens, genetic factors could also contribute to the sex bias in pDCs innate responses. A single nucleotide polymorphism (SNP; c.32A>T; rs179008) of the chromosome X gene encoding TLR7 has been associated with differential susceptibility to infection by HIV-1. This SNP translates into the substitution Gln11Leu in the leader peptide of TLR7, and is more frequently found in women with HIV-1, but not in HIV-1-infected men, relative to healthy controls. It has been suggested that this polymorphism would lead to a loss of function of TLR7, but this has never been directly demonstrated in pDCs, and the relevant mechanisms are not known.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016TOU30103 |
| Date | 30 June 2016 |
| Creators | Azar, Pascal |
| Contributors | Toulouse 3, Guéry, Jean-Charles, Mejia, José Enrique |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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