Sur le plan neuropathologique, les glioblastomes sont des lésions complexes, composées de cellules tumorales pléomorphes et migrantes, de vaisseaux anormaux en prolifération, de macrophages associés aux tumeurs et de plages de nécrose. Plus récemment, la démonstration de lexistence de cellules de glioblastome présentant des propriétés de cellules souches permit de relier ces éléments ensemble en suggérant pour la première fois une vision globale de la tumeur et de son interaction parfois fine avec son microenvironnement (Singh et al., 2004), puisque ces cellules sont même capables dadopter un destin endothélial et vasculaire (Bautch, 2010). Lexistence de ces cellules-initiatrices de gliome suggèrent en effet une hiérarchie cellulaire générant une organisation complexe et adaptative de la tumeur. Les mécanismes moléculaires à la base de lapparition, de la croissance et de la résistance thérapeutique de ces cancers ne sont cependant pas encore clairs et la compréhension de leur biologie reste donc une priorité.
Dans ce travail, nous sommes partis de lhypothèse originale que les CIGs pourraient avoir des relations privilégiées avec les zones neurogéniques dans un cerveau adulte. Cest la raison pour laquelle nous avons réalisé une injection striatale droite de 50.000 cellules de glioblastome humain dans le cerveau de souris immunodéficientes adultes. Une fraction limitée des cellules injectées envahit spécifiquement les ZSVs de lhôte. Nous navons par contre jamais observé une migration vers le GD, lautre région neurogénique du cerveau adulte. Tout comme les progéniteurs neuronaux de la ZSV migrent le long du RMS vers le BO, ces cellules tumorales peuvent gagner le BO via la même route. De plus, ces cellules localisées dans la ZSV répondent aux principaux critères didentification dune CIG. Il semble donc y avoir une attirance particulière de la ZSV vis-à-vis de CIGs localisées à distance. Etant donné cette activité migratoire spécifique, nous avons tenté de caractériser le rôle éventuel de lOPN dans des cellules souches de gliome. Dans les cellules cancéreuses en général, lOPN est impliquée dans lactivité migratoire, lenvahissement tissulaire et la propagation des métastases. En collaboration avec le laboratoire de Vincent Castronovo, nous avons pu montrer que linhibition de lexpression de lOPN dans des cellules U87MG en culture maintenait lexpression des ARNm codant pour Sox2, Oct3/4 et Nanog à leur niveau de base et empêchait la formation de sphères en présence dun milieu de culture constitué de DMEM F12/B27 suppléé de EGF et bFGF. Ces premiers résultats obtenus in vitro suggérant un rôle de lOPN dans l'acquisition dun phénotype «souche» ont été confirmés par une étude in vivo, puisque la xénogreffe de cellules U87MG déficientes pour lOPN conduit à la perte de leur capacité à initier une tumeur. Enfin, toujours dans ce contexte de répartition de rôles pour différentes cellules au sein de la tumeur (hiérarchie), nous avons également étudié certains aspects des rapports existant entre les cellules tumorales. En collaboration avec le laboratoire de Pierre Robe, nous avons ainsi pu suggérer un rôle de «suppresseur de tumeur» pour une protéine impliquée dans le couplage cellulaire, en loccurrence la Cx30. En plus de la diminution de la prolifération tumorale dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo induite par une expression forcée de la Cx30, nous avons observé que le nombre de copie du gène codant pour la Cx30, soit GJB6 sur le chromosome 13q12, était fréquemment diminué dans les glioblastomes. De même, lexpression du transcrit de la Cx30 est plus faible dans les glioblastomes que dans les gliomes de bas grade ou encore chez les patients sains et son absence est corrélée à une altération des voies PI3K/Akt et ERK-MAPK.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ETDULg:ULgetd-02252011-142648 |
| Date | 01 April 2011 |
| Creators | Kroonen, Jérôme |
| Contributors | ROBE, Pierre, DEPREZ, Manuel, CLEMENT, Virginie, BOURS, Vincent, ROGISTER, Beranrd, NGUYEN, Laurent, MARTIN , Didier, LEFRANC, Florence |
| Publisher | Universite de Liege |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/available/ULgetd-02252011-142648/ |
| Rights | restricted, Je certifie avoir complété et signé le contrat BICTEL/e remis par le gestionnaire facultaire. |
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