El daño cerebral traumático (TBI) es una de las principales causas de discapacidad a largo
plazo de origen neurológico, especialmente entre la población joven. El TBI puede inducir
déficits cognitivos, además de alteraciones motoras y sensoriales. El principal objetivo del
presente trabajo es estudiar si dos tratamientos diferentes, la citicolina (difosfato de citidina de
colina) y el ejercicio físico voluntario, que parecen tener efectos neuroprotectores y
neurorreparadores, pueden reducir los déficits en la memoria de reconocimiento de objetos
inducidos por impacto cortical controlado (CCI), un modelo animal de TBI, y si la combinación
de ambos tratamientos tiene un mayor efecto que cada tratamiento por separado.
Se utilizaron un total de 89 ratas albinas macho de la cepa Sprague-Dawley, a las que se
intervino quirúrgicamente para generar una lesión por CCI, o una lesión falsa (operación sham).
Las ratas recibieron una inyección i.p. de citicolina (200 mg/kg) o de vehículo durante 5 días
consecutivos. La primera administración tuvo lugar 4 horas después de la operación. Después
de la última administración de citicolina o vehículo, los animales fueron asignados a los grupos
de ejercicio o sedentarios. Las ratas de los grupos con ejercicio tuvieron libre acceso a una
rueda de actividad durante 19 días antes de las pruebas de memoria a 3 horas y a 24 horas de
la tarea de reconocimiento de objetos. Tras los procedimientos conductuales y con el fin de
evaluar el tamaño de la lesión, los cerebros fueron procesados para la tinción con violeta de
cresilo. Para estudiar la proliferación y la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, se
realizaron pruebas inmunohistoquímicas de bromodeoxiuridina (BrdU) y de doblecortina
(DCX).
El TBI deterioró la memoria de reconocimiento de objetos a 3 y 24 horas. La citicolina revirtió el
déficit de memoria a 3 horas, pero no a 24 horas. En cambio, el ejercicio físico revirtió el déficit
de memoria a 24 horas pero no a 3 horas. Este efecto sólo fue observado en ratas tratadas con
vehículo pero no en ratas que recibieron inyecciones de citicolina. El análisis macroscópico del
tejido cerebral mostró que el ejercicio físico, pero no la citicolina, redujo el efecto del CCI en el
tejido cerebral. Específicamente, redujo la pérdida de tejido hipocampal y la expansión de los
ventrículos, pero sólo en los animales que no recibieron citicolina. Cuando estudiamos el efecto
de los tratamientos en la proliferación celular (células BrdU+) y en la neurogénesis (células con
doble marcaje BrdU+/DCX+), encontramos que las ratas lesionadas que recibieron el
tratamiento de ejercicio físico mostraron un incremento en el número de células BrdU+ y
BrdU+/DCX+ en ambos hemisferios cerebrales. La citicolina no tuvo ningún efecto ni en la
proliferación ni en la neurogénesis, y bloqueó los efectos del ejercicio.
Los resultados ponen de manifiesto diferencias en los efectos cognitivos de la citicolina y el
ejercicio físico. La citicolina actúa sobre procesos de memoria a más corto plazo, que parecen
ser independientes de la neurogénesis en el hipocampo, y el ejercicio actúa sobre procesos de
memoria a largo plazo, que parecen estar relacionados con la neurogénesis en el hipocampo.
Aunque sólo hemos encontrado efectos neuroreparadores del ejercicio físico, el hecho de que
la citicolina facilitó la retención a 3 horas sugiere que esta sustancia podría ejercer etsos
efectos beneficiosos en otras regiones relacionadas con la memoria de reconocimiento de
objetos. No obstante, es importante destacar que la citicolina parece interactuar negativamente
con el ejercicio, y esto debería tenerse en cuenta en los tratamientos clínicos. Son necesarios
más estudios para intentar establecer pautas de administración conjunta de ambos
tratamientos que permitan obtener mayores beneficios que cuando se utilizan estos
tratamientos por separado. / Traumatic brain injury (TBI) is one of the leading causes of long-term disablement of
neurological origin, especially in young people. Besides motor and sensory impairment, TBI can
induce disabling deficits on cognitive functions. The main purpose of the present work was to
study whether two different treatments, citicoline (cytidine diphosphate-choline) and voluntary
physical exercise, that seems to have neuroprotective and neurorestorative effects, can reduce
the memory deficits induced by controlled cortical impact, an animal model of TBI, on object
recognition memory, and whether both treatments combined have a greater effect than any of
the treatment separately.
Eighty-nine male Sprague Dawley rats were either sham-operated or subjected to controlled
cortical impact injury. The rats received i.p. injections of either citicoline (200 mg/kg) or vehicle
on 5 consecutive days. The first injection took place 4 hours after surgery. After the last
citicoline injection, the animals were divided into sedentary or exercise groups. Exercise rats
had free access to a running wheel for 19 days before being tested for short-term (3 hours) and
long-term (24 hours) object recognition memory. After completing the behavioural tests, the
brains were processed for cresyl violet to evaluate the lesion volume, and for
bromodeoxyuridine (BrdU) and doublecortin (DCX) to study cell proliferation and neurogenesis
in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus.
TBI induced a severe deficit in object recognition memory at both times tested. Citicoline
reverted short-term, but not long-term, recognition memory deficits. In contrast, physical
exercise reverted long-term, but not short-term, recognition memory deficit, but this effect was
only found in vehicle-treated rats, and not in citicoline-treated animals. Along with these
behavioral results, a macroscopic analysis of the cerebral tissue showed that exercise, but not
citicoline, reduced the effect of the lesion on the cerebral tissue. Specifically, it reduced lost of
hippocampal tissue and the expansion of the ventricle volume. Exercise had this effect only in
those animals that did not received citicoline. When we studied the effect of the treatments on
cell proliferation (BrdU+ cells) and neurogenesis (double-labeled BrdU+/DCX+ cells), we found
that lesioned rats that received the exercise treatment showed an increase in the number of
BrdU+ cells and BrdU+/DCX+ cells on both cerebral hemispheres. Citicoline did not have any
effect on cell proliferation and neurogenesis, but blocked the effect of exercise.
These results point to a different profile of cognitive effects of citicoline and physical exercise,
the first acting on a shorter term memory process, that seems to be independent of
neurogenesis in the hippocampus, and the latter on long-term memory, with an improving effect
that seems related to neurogenesis in the hippocampus. Although we have only observed
neuroprotective and neurorestorative effects on hippocampus related to exercise, the fact
citicoline improved 3 hours retention session suggest that this compound could have these
beneficial effects on other region related to object recognition memory. Nonetheless, it is
important to note that citicoline seems to interact negatively with exercise, and this should be
taken into account for clinical treatments. More studies are needed to try to find a way to use
both treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/117450 |
| Date | 21 January 2013 |
| Creators | Jacotte Simancas, Alejandra |
| Contributors | Portell Cortés, Isabel, Costa i Miserachs, David, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Psicobiologia i de Metodologia de les Ciències de la Salut |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 214 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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