Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'amylose réticulé (AR), obtenu suite à la reticulation de l'ami don à haute
teneur en amylose par traitement à l'épichlorhydrine, a été introduit au début des
années 1990 comme excipient pour la libération contrôlée de médicaments. Divers
taux de reticulation de l'amylose peuvent être obtenus en variant le rapport
épichlorhydrine / amylose. Les cinétiques de libération de médicaments à partir de
comprimés d'AR, en fonction du taux de reticulation du polymère, de la force de
compression et de la charge en principe actif ont été étudiés. L'analyse cinétique de la
liberation ainsi que l'absence d'une transition polymérique de l'état vitreux à
caoutchouteux suggéraient l'implication d'un mécanisme de libération autre que la
seule diffusion du principe actif. Une hypothèse d'un mécanisme de libération
reposant sur la pénétration de l'eau dans le comprimé provoquant le remplacement
des liens amylose-amylose par de nouveaux liens eau-amylose capables de freiner la
pénétration de l'eau et la diffusion du principe actif avait été émise.
Ce travail constitue la suite logique du développement et de la caractérisation
physico-chimique de l'AR utilisé comme excipient pour la préparation de formes à
liberation contrôlée de médicaments.
La libération de principes actifs peu solubles en milieu aqueux à partir d'une
matrice d'AR peut parfois être trop lente et s'effectuer sur plusieurs jours. Pour ces
médicaments, la vitesse de libération peut être accélérée en ajoutant une quantité
déterminée d'a-amylase dans le mélange pulvérulent d'AR et de principe actif, avant
d'effectuer la compression. Une augmentation du contenu en a-amylase dans les
comprimés provoque une augmentation marquée de la vitesse de libération et une
augmentation de la linéarité des profils de libération, alors que de fortes
modifications de la concentration d'a-amylase dans le milieu de dissolution
présentent moins d'effet. Pour des concentrations élevées d'a-amylase, l'hydrolyse
enzymatique devient le processus prédominant du contrôle de la libération du
principe actif. Les profils de libération témoignent de l'influence de deux
mécanismes qui régissent le contrôle de libération: i) un gonflement du comprimé
accompagné par une diffusion du principe actif et ii) une hydrolyse enzymatique
provoquant une érosion du comprimé et une accélération du taux de libération.
En-dehors de ses aptitudes pour contrôler la libération de principes actifs, l'AR
possède des propriétés liantes et peut aussi devenir un agent de désagrégation. La
dureté augmente avec le degré de reticulation jusqu'à un maximum de dureté pour le
degré AR-15. Une plus grande proportion d'AR ainsi qu'une augmentation de la
force de compression ont pour conséquence d'augmenter la dureté et de diminuer la
friabilité des comprimés. La présence de 0.2 % de stéarate de magnésium dans les
comprimés contenant de l'AR ne semble pas avoir d'effet sur la dureté et la friabilité.
Une étude comparative des propriétés liantes de l'amylose réticulé (AR-8) et de
l'amylopectine réticulée à 8 % semble démontrer qu'une augmentation de la teneur en
amylose conduit directement à une augmentation de la dureté des comprimés. Les résultats des tests de désagrégation se sont révélés satisfaisants lorsque l'AR 15 est comparé à l'Avicel PH-102®. La vitesse d'absorption d'eau des comprimés augmente
lorsque le taux de reticulation de l'amylose augmente suggérant que les propriétés de
désagrégation de l'AR (taux de reticulation supérieur à 15 %) soient reliées à une
pénétration rapide de l'eau dans les comprimés.
La caractérisation de l'AR par analyse d'image a permis de démontrer
qu'un gel se forme à la surface des comprimés à base d'amylose réticulé en moins de
10 minutes suivant l'immersion des comprimés dans l'eau. La formation du réseau de
gel de la surface vers le centre du comprimé s'effectue progressivement pendant
plusieurs heures jusqu'à ce qu'un équilibre de gonflement soit atteint (environ 72
heures). Quelque soit le taux de reticulation, les spectres RMN des comprimés
d'amylose réticulé s'apparentent au spectre Va de l'amidon. Suivant l'immersion dans
l'eau des comprimés à base d'amylose ayant un faible taux de reticulation, on assiste à
la naissance progressive d'un spectre décrivant la forme cristalline de type B de
l'amylose caractérisée par la formation de doubles hélices. La gélatinisation, la reticulation et le traitement de l'amidon à haute teneiu- en amylose modifient
profondément l'organisation granulaire de l'amidon natif, comme en témoignent les
profils de rayons X. Cette modification s'accentue avec l'augmentation du degré de
reticulation suggérant que l'hélice simple de l'amylose subit une déformation tant et si
bien que la structure devient complètement déformée pour des taux de reticulation
très élevés. Les résultats obtenus en FT-IR sont en accord avec les résultats de
diffraction de rayons X démontrant que pour les degrés faibles de reticulation,
l'association intra- et inter-chaînes d'amylose est favorisée.
L'ensemble des études de caractérisation par gonflement, par analyse d'image,
par diffraction de rayons X, par FT-IR et par RMN démontrent que la propriété
d'excipient pour la libération contrôlée vient, vraisemblablement,de l'habileté de
l'amylose de former des gels compacts qui ne s'érodent pas. La gélification s'effectue suite à l'immersion des comprimés dans l'eau et à la transformation de la partie
amorphe de l'amylose en une structure thermodynamiquement plus stable constituée
d'hélices d'amylose aimelées et arrangées dans une superstructure de type B. La
reticulation modérée de l'amidon à haute teneur en amylose implique aussi le
greffage des molécules d'amylopectine au sein des longues sections de chaînes
d'amylose permettant ainsi l'obtention d'un gel plus souple et élastique, tout en
demeurant relativement résistant aux enzymes amylolytiques. L'augmentation
excessive du taux de reticulation conduit à la déformation des hélices d'amylose, ce
qui a comme conséquence l'inhibition de la réassociation de l'amylose se traduisant par l'augmentation des vitesses de libération des principes actifs.
Les temps de libération sont maximaux pour les produits ayant un taux de
reticulation modéré ; dans ce cas, les forces de réassociation des chaînes d'amylose
seraient parfaitement équilibrées par la souplesse et élasticité du gel résultant de la
reticulation impliquant les chaînes d'amylose et d'amylopectine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32988 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Dumoulin, Yves |
| Contributors | Cartilier, Louis |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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