L’ostéomyélite chronique est une infection chronique du tissu osseux et de la moelle. C’est une infection grave du fait de sa localisation au sein d’un tissu profond, de la complexité de sa prise en charge thérapeutique et de la mise en jeu du pronostic fonctionnel. L’incidence de l’ostéomyélite chronique est accrue sur certains terrains (drépanocytose, diabète, et polyarthrite rhumatoïde entre autres). Son traitement classique repose sur un curettage chirurgical associé à une antibiothérapie par voie générale durant au moins 6 semaines. Ce traitement est marqué le plus souvent par des échecs du fait de la difficulté de faire parvenir des antibiotiques à doses efficaces et de manière prolongée ou continue au niveau de l'os infecté. Le but de notre travail était de développer une formulation pharmaceutique biodégradable susceptible de libérer de manière prolongée et in situ au niveau du foyer infectieux l'antibiotique qu’est le sulfate de gentamicine. Cette formulation devait être efficace pour le traitement des ostéomyélites chroniques et présenter une grande innocuité pour le patient. Quatre formulations d’implants à base de sulfate de gentamicine et de monoléine ont été préparées en Salle blanche dont le niveau de contamination particulaire et microbiologique a été conforme aux normes européennes. Ces implants se présentaient sous forme de gels bioadhésifs, d’apparence homogène. Ils se prenaient en masse au contact de l’eau. Des observations au microscope optique, des études de Calorimétrie différentielle à balayage (DSC), de Diffraction des rayons X, de thermogravimétrie, de dosage d’eau (méthode Karl Fischer) des gels ont montré que deux formes de monoléine co-existent dans les gels : monoléine liée à l’eau et monoléine libre; aussi, les gels se présentent sous forme de cristaux liquides. Les tests de dissolution ont montré que seul l’implant renfermant 5% de gentamicine, 80% de monoléine et 15% d’eau a libéré la presque totalité de la gentamicine en continu sur 20 jours. Celui-ci a été sélectionné pour la suite des travaux. Le mécanisme de la libération de l’antibiotique a été celui d’une diffusion contrôlée. Ces implants ont été physiquement instables à 30 °C mais stables lorsqu’ils sont conservés au réfrigérateur (2-6 °C) pendant au moins 10 mois. La cinétique de libération des implants reste inchangée dans les mêmes conditions de conservation (2-6 °C pendant 10 mois). Les essais de stérilité réalisés sur membrane filtrante ont montré que les implants fabriqués étaient stériles. En outre, ils se sont révélés apyrogènes à travers le test LAL (Lysat d’amoebocyte de Limule). Le test de cytotoxicité in vitro (test MTT) des implants a été réalisé en utilisant la méthode de contact direct. Ils n’ont présenté aucune toxicité vis-à-vis des fibroblastes et des macrophages qui ont été utilisées comme cellules tests. Par ailleurs, ils ont été compatibles avec les érythrocytes d’hémoglobine AA ou SS. L’évaluation in vitro de la génotoxicité des implants a été réalisée en utilisant la technique des essais comètes. Ils n’ont présenté aucun potentiel génotoxique. L’infiltration de l’implant (renfermant 5% de gentamicine, 80% de monoléine et 15% d’eau) sous l’aponévrose plantaire des souris n’a pas perturbé les paramètres biologiques du foie et des reins (bilirubinémie libre, bilirubinémie totale, créatininémie) au bout de 52 jours de test. Le métabolisme des triglycérides n’a pas été affecté. Les études histologiques n’ont révélé ni de signes d’inflammation chronique de l’aponévrose, ni de lésions rénales ou hépatiques. Pour l’étude de la tolérance et de l’efficacité de l’implant dans le traitement des ostéomyélites chroniques, une autorisation préalable du Comité d’Ethique pour la Recherche en Santé (CERS) du Burkina Faso a été obtenue. Une cohorte de 19 patients souffrant d’ostéomyélites chroniques et ayant donné son consentement a été incluse dans l’étude. Tous les patients ont bénéficié d’une séquestrectomie accompagnée d’un curetage et d’un comblement de la cavité osseuse avec l’implant. Les signes cliniques, radiologiques et biologiques obtenus après le traitement ont été en faveur d’une guérison des patients traités dans un délai de 30 à 70 jours. Avec un recul de 2 à 12 mois (une médiane de 10 mois), les suivis cliniques, biologiques et radiologiques ont permis de conclure à l’innocuité de l’implant. Un implant à base de monoléine et de gentamicine ayant montré son efficacité et son innocuité dans le traitement des ostéomyélites chroniques a été ainsi développé. Après la réalisation d’un essai clinique multicentrique randomisé, il fera l’objet d’une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché./ Chronic osteomyelitis is a chronic infection of bone and its marrow. It is commonly associated with some diseases like sickle cells disease, diabetes, and arthritis. Chronic osteomyelitis treatment is complex, due to the difficulty to achieve therapeutic drug levels at the site of infection by systemic administration. Our objective was to develop a biodegradable implant based on gentamicin and monoolein. It should be able to make a sustained release of the gentamicin in the site of infection. This novel formulation should be biocompatible and efficacious to treat chronic osteomyelitis. Four formulations of implants based on gentamicin and monoolein were made. The final products were homogenous gels, becoming more solid in contact with water. Hot stage microscopy, DSC, thermogravimetric analysis (TGA), X-ray diffraction, and determination of moisture contents (Karl Fischer titration) showed cubic liquid crystalline and eutectic structures of the implants. Only the formulation consisting of 80-15-5% w/w monoolein-water-gentamicin sulfate progressively released the totality of the antibiotic for a period of twenty days without burst effect. This formulation was selected for the following studies. The implants were physically instable at room temperature by stable when they were kept cool (2-6 °C) during at least 10 months. Their in vitro drug release characteristics were not changed in the same conditions (after storage for 10 months at 2 – 6 ° C). The Lysat d’amoebocyte de Limule (LAL) and sterility assays proved that the implants were made according to the Good Laboratory Practice. They were sterile and apyrogen. The MTT and comet assays performed with fibroblasts and macrophages revealed that the implants were non-cytotoxic and were not potentially genotoxic. They were also compatible in vitro with blood erythrocytes. The biocompatibility and toxicity of the implants assessed in vivo revealed that they were well tolerated and had acceptable biocompatibility at long-term. As for clinical assessment of the implants, 19 patients with chronic osteomyelitis caused by a microorganism sensitive to gentamicin were included. After surgical curettage of the infected bone, the dead space was filled in with the implants. To prevent post-operative septicaemia, a systemic antibiotherapy was prescribed for 3 days following the operation. Clinical, biological and radiological follow-up (range from 2 to 12 months) revealed that 18 patients recovered from chronic osteomyelitis (within 30-70 days) without adverse events. The wound of one patient whose bone was exposed did not scar over after 10 months. However, it was no longer infected. Further investigations through randomized multicentric trials will be done in order to obtain trade license.

Des microparticules d'hydrogel ont été synthétisées par une émulsion eau dans huile sous agitation mécanique. Elles résultent de la réticulation chimique de poly(éthylène glycol) et d'albumine de diverses sources (boeuf, rat). Leur diamètre varie entre 3 et 50µm et leur contenu en eau (EWC) oscille entre 95 et 98%. La vitesse d'agitation mécanique et la masse moléculaire du poly(éthylène glycol) utilisé pour la synthèse sont les deux paramètres les plus importants déterminant la taille des microparticules. Ces dernières possèdent une charge de surface négative, se dispersent très bien et sont stables à 4°C pour des périodes de 1 à 10 mois. Des microparticules de diamètre 3 et 10µm ont été synthétisées par la méthode d'émulsion et marquées à l'iode-125 pour étudier leur biodistribution et leur temps de résidence dans la circulation sanguine chez le rat mâle Sprague Dawley. Les microparticules de 10µm, administrées par injection intraveineuse, se retrouvent à plus de 90% dans le poumon et sont absents de la circulation sanguine. Quatre-vingt % des particules de 3µm se retrouvent au foie mais leur temps de résidence dans la circulation est très faible. Le mécanisme de capture de ces microparticules de 3µm est renversé par des injections multiples de ces microparticules qui induit une saturation du mécanisme de capture ou en incubant au préalable les microparticules dans du Triton X-100. Des modifications chimiques de surface (amination, pegylation, lipidation) de microparticules de 31lm incubées dans du Triton X-100 n'ont pas altéré significativement la biodistribution cependant la clairance sanguine semble être affectée par la charge de surface ou potentiel zêta. Ainsi les particules aminées qui ont le plus faible potentiel zêta (-11 mV) résident plus longtemps dans la circulation sanguine que les particules pegylées (-18mV). La présence du surfactant Triton X-100 est nécessaire cependant pour retrouver les temps de demi-vie élevés allant de 6 à 8 heures chez le rat. Les études de biocompatibilité effectuées dans la cavité péritonéale du rat avec les particules natives ou modifiées chimiquement ont montré des réponses similaires à celles d'une solution saline au niveau des marqueurs de l'activation des macrophages péritonéaux. La seule différence significative notée se retrouve au niveau de l'activité phagocytique supérieure des macrophages péritonéaux isolés des rats traités avec des microparticules natives, pegylées ou lipidées de 3µm. Les macrophages isolés des rats traités avec des microparticules aminées possèdent par contre une activité phagocytique significativement moindre comparativement à ceux provenant de rats injectés avec du salin. L'administration de microparticules natives de 3µm marquées à l'iode-125 par instillation intratrachéale a montré une distribution non-uniforme dans les lobes pulmonaires du rat. On observe une accumulation préférentielle dans le poumon gauche avec une activité spécifique de 84nCi/g de tissu. Une étude de biocompatibilité pulmonaire effectuée à une dose de 133mg de matériel humide/kg d'animal n'a décelé aucun effet adverse au niveau des divers marqueurs de l'inflammation pulmonaire chez le rat normal. La seule exception se situe au niveau de l'activité phagocytique significativement inférieure des macrophages alvéolaires isolés des rats traités avec des microparticules problablement dû à un phénomène de saturation. A cause de leur diamètre de 3µm et la faible réponse pulmonaire suite à leur administration, ces microparticules constituaient un vecteur idéal pour évaluer l'efficacité in vivo de l'insuline. Des rats diabétiques ont été traités par une instillation unique de microparticules de 3µm chargées d'insuline (5.4lU); 3 heures après l'injection, la glycémie résiduelle se situait à 20% et se maintenait à cette valeur pour la durée de l'expérience soit huit heures. A doses similaires, une solution d'insuline administrée par instillation ou par voie sous-cutanée revenaient à des valeurs normales 3 à 4 heures après le début du traitement. Les rats provenant de cette étude et sacrifiés 7 jours après le traitement ont subi un lavage bronchoalvéolaire. L'examen des marqueurs de l'inflammation pulmonaire chez des rats diabétques traités avec des microbilles vides (Groupe 3) ou des microbilles chargées avec de l'insuline (Groupe 4) montre une augmentation significative du nombre de cellules, de l'activité LDH et de l'activité phagocytaire des macrophages péritonéaux par comparaison au Groupe 1 composé de rats sains et instillés avec une solution saline. La comparaison avec d'autres groupes contrôles souligne l'influence de l'état diabétique sur la réponse observée au niveau des différents marqueurs de l'inflammation pulmonaire. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet concordent pour démontrer que les microparticules hydrophiliques à base de PEG-albumine possèdent certaines des propriétés requises pour leur utilisation in vivo. Elles sont versatiles à cause de la simplicité de la synthèse et de la capacité à moduler leur taille ou leur chimie de surface en fonction d'applications spécifiques. Elles sont hautement hydrophiles et biocompatibles chez le rat. Et finalement, comme l'étude par voie pulmonaire chez le rat diabétique l'a démontré, ces microparticules représentent des vecteurs intéressants pour l'administration de protéines ou peptides thérapeutiques par cette voie d'administration encore peu exploitée.

Les polymères à empreintes moléculaires (MIPs) sont des matériaux synthétiques dans lesquels des sites récepteurs spécifiques d'une molécule cible ont été créés. En raison de leur meilleure stabilité chimique et mécanique ainsi que leur faible coût de production par rapport aux systèmes de reconnaissance naturels, les MIPs sont de bons matériaux alternatifs dans des domaines tels que les sciences séparatives, les biocapteurs, les tests immunologiques, la synthèse et la catalyse. Cependant, l'utilisation de ces matériaux dans les systèmes de libération contrôlée de principes actifs pour des applications cliniques reste encore très limitée à cause de la non-dégradation et l'incompatibilité de leur structure avec l'organisme humain. Ces limitations sont dues principalement à l'utilisation à l'heure actuelle de monomères et d'agents réticulants issus de la pétrochimie difficilement biodégradables. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'étude de monomères fonctionnels et agents réticulants à base de sucres pour l'élaboration de MIPs biodégradables par voie enzymatique et biocompatibles. Nous avons étudié la synthèse de di-, tri-, et oligosaccharides substitués sélectivement par des fonctions polymérisables liées par des esters, des amides et des cycles triazole. Lors des études de dégradation enzymatique de ces molécules, nous avons observé des coupures de liaisons glycosidiques en plus de l'hydrolyse de certaines fonctions. Enfin, dans des études préliminaires de polymérisation, nous avons pu démontrer que nos composés permettent de synthétiser des polymères hydrophiles et sensibles aux dégradations enzymatiques / Molecularly imprinted polymers (MIPs) are synthetic biomimetic materials, capable of recognizing and specifically binding a target molecule in a similar way to the natural receptors (antibodies, enzymes, hormone receptors). Considering their screening ability, their mechanical and chemical stability and their weak production cost compared to conventional biomolecules, these materials are used in separative, bioreceptors, synthesis and catalysis fields. However, the use of these materials in controlled drug delivery for clinical applications is still limited due to their lack of biodegradation and biocompatibility. The main drawback lies in the use of functional monomers and cross-linking agents based on petrochemicals products. In this work, we have studied the use of functional monomers and cross-linking agents based on sugars for the development of biodegradable and biocompatible MIPs. These molecules derived from biomass resources are potentially cleavable by enzymes. Firstly, our study focused on selective modification in order to graft polymerisable functions through ester, amide and triazole groups of derivatives based on di-, tri-, and oligosaccharides. Under enzymatic conditions, we observed and verified the cleavage of glycosidic bonds. We finally began a preliminary study of polymerization with these new molecules. Our first results showed that our compounds allowed obtaining hydrophilic polymers, which are degradable under enzymatic conditions

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Un biopolymère anionique de semi-synthèse, le carboxyméthyl amidon (CMA) sous forme réticulée ou non, a récemment été introduit par le groupe de recherche sur les biomatériaux du Pr Mateescu de l'Université du Québec à Montréal (UQAM) pour l'élaboration de comprimés monolithiques à administration orale. Toutefois, la caractérisation des propriétés des CMA et de celles des formulations à base de CMA était limitée à des valeurs de degré de substitution (DS) inférieures à 0,3, à l'élaboration d'une seule forme pharmaceutique, à la synthèse des CMA en milieu aqueux et uniquement à l'utilisation de la forme sodique des CMA. L'objectif de ce projet de recherche était de poursuivre le développement des polymères de CMA comme nouveaux excipients multifonctionnels pour des formulations pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. Les influences des méthodes de séchage et de faibles DS (inférieur à 0,3) sur les propriétés à l'état solide des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices monolithiques à base de CMA ont tout d'abord été étudiées. Par la suite, les influences de l'augmentation du DS (jusqu'à 1,74) et de la forme (sodique ou acide) sur les propriétés physico-chimiques des CMA et de libération des médicaments à partir de matrices de CMA ont été par la suite étudiées. Ces études ont révélé qu'à faibles DS (0,1-0,2), les CMA sous forme sodique peuvent être préférablement utilisés comme excipient pour les libérations soutenues sans être significativement influencés par la variation du pH des milieux de dissolution. Par contre, à DS élevés (0,9-1,2), les CMA sous forme sodique peuvent être utilisés comme excipient pour les libérations retardées, puisque les libérations étaient contrôlées dans le fluide gastrique simulé (FGS) par diffusion, sur des périodes allant jusqu'à 20 h, suivi d'une érosion rapide, abaissant à moins de 3 h la libération complète du médicament dans le FIS. À la suite de ces études qui utilisaient les CMA comme excipient pour l'élaboration de comprimés monolithiques, il a été investigué si les CMA étaient des excipients intéressants pour l'élaboration d'un système gastro-rétentif d'administration de médicaments. Pour ce faire, l'influence du DS sur les propriétés physico-chimiques, de libération de médicaments et de mucoadhésion des microsphères de carboxyméthyl amidon (MS-CMA) ainsi que sur les interactions des MS-CMA avec des modèles des barrières épithéliales du TGI a été évaluée. Les résultats ont révélé que le taux de libération de la furosémide dans le milieu gastrique diminuait avec l'augmentation du DS, tandis que la libération dans le milieu intestinal était immédiate pour tous les DS évalués. La mucoadhésion des microsphères est favorisée par les DS élevés (0,6-1,0) sous des conditions acides. Les microsphères en contact avec des cellules NCI-N87 et Caco-2 ont augmenté la perméabilité transépithéliale de la furosérnide. Ces résultats démontraient que les MS-CMA avec des DS élevés (0,6-1,0) sont appropriées comme système gastro-rétentif d'administration de médicaments. L'utilisation de la lignée cellulaire NCI-N87 comme outil in vitro pour caractériser les interactions entre des formes pharmaceutiques solides et la muqueuse gastrique au pH acide de l'estomac humain constituait une première puisque la capacité de la lignée NCI-N87 à servir de modèle in vitro de la barrière épithéliale gastrique a été établie au cours de cette thèse. L'optimisation des conditions de culture des cellules, la détermination de la résistance des monocouches au gradient de pH apicale à basolatérale maximal et la quantification de coefficients de perméabilité (Papp) de trois composés montraient que la lignée cellulaire NCI-N87 peut être utilisée comme modèle in vitro pour évaluer la perméabilité gastrique des PA sous des conditions physiologiques se retrouvant dans l'estomac humain. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse a montré que le CMA sous forme sodique, réticulé ou non, est un excipient multifonctionnel prometteur pour l'élaboration de formes pharmaceutiques solides à administration orale et à libération contrôlée. La sélection de la valeur du DS des CMA est fonction des propriétés fonctionnelles désirées pour un PA donné tandis que les propriétés physico-chimiques des CMA peuvent être ajustées afin de faciliter leur utilisation ou la production des formulations, à la seule condition que les CMA possèdent une structure amorphe ou correspondante à un patron de type-V. Ces résultats ouvrent la voie à de nombreux axes de recherche afin de poursuivre le développement du CMA comme excipient multifonctionnel et l'établissement de la lignée cellulaire NCI-N87 comme modèle de la barrière épithéliale gastrique pour prédire l'absorption gastrique in vivo des PA et les propriétés des formes solides à administration orale à l'intérieur du TGI. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthyl amidon, degré de substitution, propriétés physico-chimiques, libération contrôlée, comprimés monolithiques, microsphères mucoadhésives gastro-rétentives, excipient multifonctionnel, perméabilité gastrique des médicaments.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La capacité à incorporer le diclofenac de sodium (DFS) ou des composés à base de platine comme le cisplatine (CisPt), le sel de Zeise ou le tétrachlorure de platine IV (PtCl₄) au sein des matrices hybrides basées sur les chaînes polyéther de caractère hydrophilique (PEO) ou hydrophobique (PPO) et utilisant comme points de réticulation des nodules de type siloxane a été étudiée. Ces composés d’intérêt académique possèdent des applications dans le traitement du cancer (cipslatine) ou en catalyse (sel de Zeise). Dans les matrices avec DFS la diminution de la température de fusion de l'hybride PEO1900 semi- cristallin et la réduction des valeurs de Tg associés aux mesures Raman confirment l'existence d'interactions entre le DFS et les chaînes PEO de la matrice hybride. La coexistence dans l’hybride de phase amorphe et cristalline a été clairement démontrée par la libération bimodale du médicament pour PEO1900 matrice.Les quantités optimales pour avoir une matrice homogène incorporant le CisPt sont 5.4 % m/m avec PEO1900 et 1.8% m/m avec PPO2000. Les mesures EXAFS et Raman convergent vers une préservation de la structure locale du CisPt dans les matrices. Les mesures de SAXS montrent que l’intensité du pic de corrélation entre nœuds de réticulation de type siloxane est affectée par l’incorporation du CisPt dans la matrice en diminuant d’intensité sans changer de position. Ce résultat est interprété par le remplissage de l’espace entre les nœuds par le CisPt. Les profils de libération des matrices PEO1900 montrent que la libération est indépendante de la concentration en CisPt et que le gonflement de la matrice est le mécanisme dominant permettant d’expliquer la cinétique de libération.Pour les hybrides incorporant PtCl₄, il a été montré la coexistence de deux entités de Pt, une espèce Pt(II) et une espèce Pt(IV). L’espèce Pt(II) est identifiée comme (PtCl₄)²⁻ alors que l’espèce Pt(IV) est PtCl₄ dissout dans la matrice. Le rapport entre espèces Pt(II) et Pt(IV) change avec la matrice : L’espèce Pt(II) est dominante pour les matrices à base de PEO alors que les proportions Pt(II) et Pt(IV) sont quasi équivalentes pour les matrices à base de PPO. Il est proposé que l’espèce (PtCl₄)²⁻ interagisse avec les groupements urée localisés en bout de chaînes ainsi qu’avec les chaînes polymériques par les groupements éther. Ces interactions sont favorisées par le caractère anionique de l’espèce Pt(II). L’espèce neutre PtCl₄ interagit avec la matrice de la même façon que le CisPt, ie en remplissant l’espace libre laissé par les chaînes polymériques. Lors des tests de libération, l’espèce neutre est facilement libérée en solution aqueuse, l’espèce anionique Pt(II) restant emprisonnée.Tout comme PtCl₄, le sel de Zeise se montre soluble dans les matrices hybrides et permet l'obtention d'échantillons homogènes et transparents. L’EXAFS et la spectroscopie Raman montrent que si les liaisons Pt-Cl des échantillons hybrides sont identiques à celles caractérisant le sel de Zeise, les vibrations Pt-C₂H₄ ne sont mises en évidence dans les échantillons qu’après une période de vieillissement. Pour la matrice hybride PEO1900 avec sel de Zeise, la formation de platine métallique au cours du processus de libération a été mise en évidence.L’analyse structurale des matrices incorporant différentes molécules de platine et la corrélation des résultats obtenus avec les tests de libération montrent que l’interaction faible avec la matrice des molécules neutres comme le CisPt est responsable d’une libération contrôlée par les propriétés de la matrice vis-à-vis du gonflement. L’incorporation d’espèces de Pt anioniques, comme (PtCl₄)²⁻ ou le sel de Zeise, conduit à des échantillons pour lesquelles les quantités d’espèces Pt libérées sont notablement plus faibles comparativement au CisPt. Les fortes interactions de la matrice avec les espèces anioniques sont responsables des difficultés rencontrées pour les libérer en solution. / The capacity of hydrophilic (POE) or hydrophobic (POP) siloxane-polyether hybrid matrixes to incorporate platinum based compounds like platinum (IV) tetrachloride (PtCl₄), cisplatin (CisPt), Zeise salt and sodium diclofenac (SDF) was studied. These compounds present academic interest and are applied in cancer disease treatment (CisPt) or catalysis (Zeise salt).The decrease in melting temperature of the semi-crystalline POE1900 hybrid and the decrease of the Tg values together with the Raman results confirm the interactions between SDF and the POE chains of the hybrid matrix. The coexistence of a crystalline and amorphous hybrid phase was clearly evinced by the bimodal drug release pattern achieved for the POE1900 matrix. Optimum amounts for the preparation of homogeneous matrix with CisPt are 5.4% m/m and with PEO1900 1.8% m/m with PPO2000. The local structure of CisPt inside the matrices is preserved. SAXS measurements show that the intensity of the correlation peak between siloxane crosslinks is affected by the CisPt incorporation in the matrix. The observed decrease in intensity without shift in position is interpreted as resulting from the filling of the space between the SiO2 nodes by CisPt. The release profiles of PEO1900 matrices show that the release is independent of the CisPt concentration and that the swelling of the matrix is the dominant process for explaining the release mechanism.For hybrids incorporating (PtCl₄), it has been shown the existence of two Pt entities, a Pt(II) species and a Pt (IV) ones. The Pt(II) species is identified as(PtCl₄)²⁻ whereas the Pt(IV) species is (PtCl₄) dissolved in the matrix. The ratio of Pt(II) and Pt(IV) species is dependent on the matrix nature: The Pt(II) species is dominant for the PEO-based matrices whereas Pt(II) and Pt(IV) proportions are almost equal for matrices based on PPO. It is proposed that the (PtCl₄)²⁻ species interact with the urea groups located at the ends of the polymeric chain and with the by ether groups of the polymer chains. These interactions are facilitated by the anionic nature of the species Pt(II). The neutral species PtCl₄ interact with the matrix in the same way that the CisPt, ie by filling the empty space between the polymer chains. During release essays, the neutral PtCl₄ species is easily released in aqueous solution, the anionic Pt (II) species remaining embedded inside the matrix. As PtCl₄, the Zeise salt is soluble in matrixes giving rise to homogeneous and transparent samples. Raman spectroscopy and EXAFS show that if the Pt-Cl bonds of the hybrid are identical to those found in the Zeise salt,Pt-C₂H₄ vibrations are only identified in the samples after a ageing period. For PEO1900 hybrid matrix loaded with Zeise salt, the formation of metallic platinum was observed during the release essays.The correlation of the structural results gained on the matrices incorporating different platinum molecules with the results of the release assays evidences that the weak interaction of neutral molecules with the matrix is responsible to the fact that the release of CisPt is mainly controlled by the swelling properties of the matrix. The incorporation of anionic Pt species, as (PtCl₄)²⁻ or Zeise salt, gives rise to samples for which the amount of released Pt species are significantly lower than the one obtained for hybrids loaded with CisPt. The strong interactions between the matrix and the anionic species are responsible for the fact that the anionic species is not easily released in solution.

Le recours à l'utilisation des polymères naturels ou d'origine naturelle dans le développement de différentes formes galéniques solides est très commun dans l'industrie pharmaceutique. Un de ces polymères est l'amidon, un polysaccharide biocompatible et abondant, qui provient de sources renouvelables. Dans le présent projet, le carboxyméthyl amidon (CMA), un des dérivés de l'amidon, a été testé in vitro comme excipient pour le transport de substances actives avec des comprimés obtenus par compression directe de poudres. L'objectif principal consistait à préparer des matrices qui permettent des libérations contrôlées simulant le transport des substances actives à différentes parties du tractus gastro-intestinal. En utilisant l'acétaminophène comme substance active modèle, la première étude a montré que la vitesse et le mécanisme de libération à partir des matrices à base de CMA dépendent du degré de carboxyméthylation du CMA, du ratio de protonation (RP) des groupements carboxylates et du pH du milieu de dissolution. La libération la plus lente dans un fluide intestinal simulé a été obtenue avec un CMA de DS 0,11. Avec des DS plus petits, les matrices n'ont pas développé un hydrogel suffisant pour contrôler la libération. Avec des DS plus élevés, les CMA sont devenus très solubles et ont favorisé 1' érosion des matrices. La protonation des excipients de CMA avant leur utilisation dans la formulation peut, selon les cas, avoir deux effets inverses sur les temps de libération à partir des matrices. Lorsque les groupements carboxyles du CMA sont libres (non-liés), ils interagissent avec les molécules d'eau du milieu de dissolution pour développer un hydrogel qui permet une libération plus lente que celle obtenue avec la forme sodium du CMA. Par contre, lorsque les groupements carboxyles du CMA sont liés via des liaisons d'hydrogène inter- et intra-chaîne, le taux d'hydratation du polymère et sa capacité à développer un hydrogel deviennent très faibles. Dans ce dernier cas, la diffusion du liquide à l'intérieur des matrices s'accélère et la libération de l'acétaminophène devient très rapide. Les interactions carboxyles-carboxyles ou carboxyles-hydroxyles au sein du polymère via des liaisons d'hydrogène augmentent avec l'augmentation du DS et du RP. Afin d'assurer une libération prolongée à partir des matrices, les études subséquentes ont été consacrées à l'élaboration et à l'étude d'un excipient moins soluble que le CMA dans un fluide intestinal simulé et, par conséquence, moins sensible à l'action de l'α-amylase. Ainsi, un complexe polyélectrolyte (CPE) de CMA et de chitosane a été préparé par une simple coprécipitation des deux polymères. Les matrices à base de CPE ont permis des libérations plus lentes de l'acétaminophène, de l'aspirine et de l'ovalbumine que celles obtenues avec les matrices à base de CMA. Ces matrices ont aussi permis une très bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine. Le mélange physique CMA:chitosane contenant la même proportion de chitosane que celle du complexe n'a pas montré une amélioration en termes de protection et de temps de libération par rapport au CMA. Ceci a permis de constater que l'association du CMA et du chitosane au niveau moléculaire favorise plus d'interaction entre ces deux polymères que dans le cas du mélange physique. Cette conclusion a été confirmée par imagerie RMN en évaluant les vitesses de diffusion des milieux de dissolution dans des comprimés monolithiques non chargés et en mesurant les taux de gonflement de ces comprimés. Les propriétés de mucoadhésion des comprimés, la bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine et les différents temps de libération assurés par les matrices sont importants pour le développement des formulations convenables pour des vaccinations par voie orale. La pertinence et l'originalité du présent projet réside dans l'utilisation d'un excipient d'origine naturelle et économique, le CMA, et d'une simple méthode de formulation pour préparer des matrices pouvant assurer des libérations contrôlées et des différents temps de libération des substances actives. La mise au point d'un nouveau complexe polyélectrolyte CMA-chitosane a permis la préparation des matrices qui peuvent assurer des libérations prolongées des substances actives sans avoir recours à la réticulation des polymères avec des agents de réticulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, complexe polyélectrolyte, excipient, formulations pharmaceutiques, comprimés monolithiques, voie orale, libération contrôlée, libération prolongée.

La mésalamine est couramment utilisée dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et son efficacité est étroitement reliée à une action locale, au niveau du côlon. L'absorption systémique de la mésalamine, dans les parties pré-coloniques, entraîne non seulement une réduction importante de la dose efficace, mais aussi un risque élevé des effets indésirables. Actuellement, les formes commerciales (i.e. Asacol®) administrées par voie orale sont majoritairement basées sur un système pH-dépendant. L'inconvénient majeur de cette technologie est la grande variation interindividuelle du pH gastro-intestinal avec un impact notable sur le profil de libération de la mésalamine. L'objectif principal de la présente recherche a été d'élaborer un nouveau système pH-indépendant qui assure une protection de la mésalamine durant le passage gastrique et une livraison dans le côlon. Pour y parvenir, un nouvel excipient à base de Carboxyméthylamidon (CMA) a été mis au point et utilisé comme excipient pour le transport de la mésalamine dans le côlon. Le CMA a été déjà proposé comme matrice pour la libération contrôlée de petites molécules ou des agents bioactifs mais il reste moins performant pour la livraison au côlon à cause de sa solubilité élevée dans un milieu neutre et de sa sensibilité à l'amylolyse. Dans ce contexte, nous avons considéré la complexation du CMA avec la lécithine (L) afin d'obtenir une matrice plus hydrophobe qui pourrait assurer une libération retardée des substances actives. Le complexe CMA/L a été obtenu par traitement à haute température du mélange de CMA et de L. La formation du complexe a été élucidée à l'aide du test d'iode, des analyses d'infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), de diffraction des rayons X (DRX) et de la microscopie électronique de balayage (MEB). Les résultats ont montré qu'il y a une insertion partielle des chaines alkyle de l'acide gras à l'intérieur de l'hélice du CMA, tandis que la partie polaire est dirigée à l'extérieur. De plus, certaines parties alkyles des L non incluses dans l'hélice (extra-hélicales) sont stabilisés entre les deux chaines macromoléculaires de CMA via des interactions ioniques et associations hydrophobes. L'étude des profils de dissolution a montré qu'il y a une très faible (< 5 %) libération de mésalamine pour les premières 5 h, mais une libération rapide à partir de 6 h et complète après 8 h dans le milieu intestinal simulé. Aucune différence significative n'a été observée entre les profils cinétiques de la mésalamine à des différentes valeurs de pH du milieu intestinal (6,5-7,5) suggérant que la matrice CMA/L est un système pH-indépendant au niveau intestinal. Par ailleurs, en variant la proportion de la matrice, une libération temps-dépendante a été observée, ce qui permet de « programmer » la livraison des médicaments aux sites désirés. Ce type de complexe est différent des complexes de l'amidon (amylose) avec des acides gras (monoalkyles) inclus dans la structure hélicoïdale et aussi différent des complexes polyélectrolytes du CMA avec le chitosane. À notre connaissance, cette étude est une des premières à mettre en évidence des relations entre l'amidon modifié et les lipides dialkyles, ce qui pourrait servir de base à différentes applications telles que cosmétique, nutraceutique ou alimentaire, etc. Un autre complexe à base de mésalamine (MES) et de sucralfate (SUC) a été préparé et caractérisé. Les études d'analyse structurale ont montré que les interactions entre la MES et le SUC ont lieu dans le mi lieu aqueux. Selon notre hypothèse dans ce type de complexes, le sucralfate par ses propriétés muco-adhésives, pourrait prolonger le temps de séjour du comprimé dans le côlon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthylamidon, Lécithine, Complexe, Libération temps-dépendante, Côlon, Mésalamine, Maladies inflammatoires de l'intestin.