Les nanogels hybrides constitués de polymères thermosensibles et de nanoparticules inorganiques stimulables telles que des nanoparticules magnétiques (NPMs) ou des nanobatônnets d’or (AuNRs) sont extrêmement intéressants pour des applications biomédicales. Leur matrice en polymère permet d’encapsuler et de libérer de grandes quantités de molécules actives, alors que les nanoparticules peuvent générer de la chaleur lorsqu’elles sont exposées à un champ magnétique alternatif (AMF) pour les NPMs, et à une irradiation proche infrarouge (NIR-L) pour les AuNRs. Ce manuscrit de thèse porte sur la synthèse et la caractérisation de nanogels biocompatibles, pH- et thermosensibles, à base de monomères en oligo (éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMAs), d’acide méthacrylique (MAA) et encapsulant des NPMs et/ou des AuNRs pour déclencher de manière contrôlée, par hyperthermie magnétique ou par photothermie, la libération d’une molécule anticancéreuse, la doxorubicine (DOX). Des nanogels hybrides magnétiques, plasmoniques et magnéto-plasmoniques ont été synthétisés. Ces nanogels ont un diamètre hydrodynamique entre 200 et 500 nm et une température de transition de phase volumique comprise entre 30 et 54 °C. Le comportement de gonflement-dégonflement des nanogels peut être induit par plusieurs stimuli (température, pH, AMF, NIR-L). Ces résultats démontrent que les MagNanoGels sont d’excellents nanovecteurs pour accroître l’internalisation cellulaire en augmentant la cytotoxicité de la DOX et qu’il est possible de déclencher à distance la libération intracellulaire de DOX sous AMF dans des conditions athermiques. Par ailleurs, les PlasMagNanoGels peuvent générer efficacement de la chaleur par photothermie pour une thermothérapie. En outre, les propriétés intrinsèques des NPMs, pour le ciblage magnétique et en tant qu’agents de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (MRI), font de ces nanogels des candidats idéaux pour une nouvelle approche thérapeutique (diagnostique et traitement) contre le cancer. / Hybrid nanogels, composed of thermoresponsive polymers and inorganic responsive nanoparticles, such as magnetic nanoparticles (NPMs) and gold nanorods (AuNRs) are highly interesting for biomedical applications. Their polymeric matrix makes them able to uptake and release high quantities of drugs, whereas nanoparticles can generate heat when exposed to an alternating magnetic field (AMF) for NPMs, and to a near-infrared light for AuNRs. This thesis manuscript focuses on the synthesis and the characterization of biocompatible, pH- and thermoresponsive nanogels, based on oligo(ethylene glycol) monomers (OEGMAs), methacrylic acid (MAA) and encapsulating NPMs and/or AuNR for remotely triggered doxorubicin (DOX, anticancer drug) release, by magnetic hyperthermia or phothothermia. Hybrid magnetic, plasmonic and magneto-plasmonic nanogels were synthesized. Theses nanogels have a hydrodynamic diameter between 200 and 500 nm and a volume phase transition temperature (VPTT) from 30 to 54°C. The nanogels’ swelling-deswelling behavior can be induced by several stimuli (temperature, pH, AMF, NIR-L). These results demonstrate that MagNanoGels are excellent nanocarriers for enhancing cellular internalization enhancing DOX cytotoxicity and that DOX release was significantly enhanced upon exposure to AMF in athermic conditions. In addition, PlasMagNanoGels can efficiently generate heat by photothermy for thermotherapy. Therefore, the intrinsic properties of NPMs for magnetic targeting and as contrast agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI), make these nanogels ideal candidates for a new therapeutic approach (diagnosis and treatment) against cancer.

La formulation de médicaments regroupe des technologies innovantes où l'usage de matières premières naturelles émerge du fait de contraintes environnementales grandissantes. Les huiles végétales par exemple sont plébiscitées grâce à leurs propriétés remarquables en terme de solubilisation de principes actifs, de biocompatibilité et de biodégradabilité. Afin d'élargir leurs applications, notamment pour la libération prolongée de principes actifs, la solidification de ces huiles par réticulation a été envisagée à l'aide d'une chimie douce, c'est-à-dire respectueuse des principes de la chimie verte. La silice a été choisie pour réaliser la réticulation par réaction sol-gel d'huiles végétales et ainsi obtenir des matériaux hybrides inorganique/organique d'origine naturelle. L'étude a consisté à fonctionnaliser des huiles végétales à l'aide de précurseurs silylés en utilisant une chimie sans solvant ni catalyseur, pour obtenir des huiles réticulables par voie sol-gel. Deux voies chimiques de fonctionnalisation ont été employées. La première, difficilement contrôlable, été basée sur une réaction époxy-amine où des huiles de lin ou de soja époxydées ont été utilisées. La seconde reposait sur la valorisation d'huile de ricin porteuse d'un groupement hydroxyle via une réaction hydroxy-isocyanate. Les excellents résultats obtenus ont permis de poursuivre l'étude par la formulation de l'huile de ricin silylée grâce à un nouveau procédé d'émulsion huile/eau thermo-stabilisée. Simple et robuste, ce procédé a rendu possible de façon concomitante la mise en forme et la solidification de microparticules hybrides. Les microparticules présentent des distributions de taille homogènes (20 à 200 µm), sont sphériques et capables de piéger des molécules lipophiles. Ainsi une molécule modèle, a été encapsulé avec des rendements très satisfaisants et sa libération a été totale après 8h en milieu physiologiques simulé. En modifiant la composition des microparticules (ratio inorganique / organique), il a été possible de prolonger les cinétiques de libération et de réduire significativement « l’effet burst ». La biocompatibilité de ces microparticules a été démontrée in vitro. Enfin dans l’optique de correctement caractériser la réaction sol-gel, différentes techniques analytiques ont été explorées pour l’étude in situ de la réticulation et l’identification d’un catalyseur biocompatible. Ces travaux ont permis de détailler les mécanismes des réactions d’hydrolyse et de polycondensation et ont ouvert la voie à un meilleur contrôle des cinétiques de réticulation des microparticules. De plus, il est apparu que la maîtrise de cette réaction semble être indispensable afin d'obtenir des objets "stabilisés " aux propriétés identiques et aux cinétiques de libération reproductibles. En conclusion, il a été démontré que la chimie sol-gel appliquée aux huiles naturelles offre des possibilités d’innovation en formulation galénique tout en respectant les contraintes environnementales et de santé et a permis le développement de matériaux originaux aux propriétés modulables. / Drug formulation is gathering innovative technologies where the use of natural products for the preparation of drug delivery systems is getting more and more considerations because of environmental concerns. For instance, vegetable oils get increasingly used because of their outstanding properties in terms of drug solubilization, biocompatibility and biodegradability. For expanding their application, to drug sustained-release for instance, oils have to be hardened under mild conditions with respect to green chemistry principals. The silica condensation was therefore chosen as cross-linking reaction by the mean the sol-gel reaction which when applied to vegetable oils led to biosourced hybrid organic/inorganic materials. To do so, oils were functionalized with alkoxysilanes precursors without solvent nor catalyst in order to obtain cross-linkable systems. Two chemical paths were studied. The first one, based on an epoxy-amine reaction between epoxydized linseed or soybean oils and the alkoxysilane precursor ended up with an uncontrolled reaction and a triglyceride disruption. The second, used castor oil as an hydroxylated raw material and was based on the hydroxy-isocyanate reaction. Valuable results were obtained and this silylated oil was formulated thanks to a new oil/water thermo-stabilized emulsion process. Simple and robust, this process allowed to simultaneously shape and harden hybrid microparticles. Ranging between 20 and 200 µm in diameter, hybrid microparticles were spherical, homogeneously distributed and were capable of entrapping and releasing lipophilic molecules. As a model, ibuprofen was efficiently encapsulated and was fully released over 8 hours in a simulated buffer. Furthermore, by changing the composition of hybrid microparticles (inorganic/organic ratio), it was also possible to extend release kinetics and significantly reduce the burst effect. Then, biocompatibility of those hybrid microparticles was demonstrated in vitro and an innovative study of the cross-linking reaction was performed. This study aimed to properly understand hydrolysis and polycondensation mechanisms and took the form of an in situ the sol-gel reaction monitoring. It allowed to identify an alternative biocompatible catalysts and gave an insight on how those reactions can be controlled to reach “stabilized" hybrids with constant properties and exhibiting robust and reproducible drug sustained-releases. Finally, it has been demonstrated that the sol-gel chemistry applied to vegetable oils for the synthesis of original and tunable hybrid materials with concerns to environmental and health issues, opened the gate towards innovations in drug formulation.

Une nouvelle approche de synthèse a été développée pour non seulement contrôler la morphologie, la taille et la texture de particules de silice mais aussi incorporer une ou plusieurs fonctionnalités à la surface interne de leurs pores. La morphologie sphérique, la monodispersité des particules, la porosité radiale, la dispersion et l'accessibilité des fonctionnalités ainsi que leur taux d'incorporation constituent les propriétés et les paramètres physico-chimiques privilégiés dans notre approche qui est basée sur la méthode de Stöber modifiée et la fonctionnalisation in-situ. Deux différentes applications ont été retenues pour étudier la quintessence de cette approche. La première consiste à incorporer des espèces métalliques (Al et Cu par exemple) dans les sphères de silice afin de les rendre fonctionnelles pour des applications catalytiques en phase liquide; et la deuxième consiste à greffer à la surface des particules des nanomachines sensibles permettant de contrôler le relargage des molécules actives pour des applications thérapeutiques. Dans les deux cas d'application, des performances optimales sont attendues. / A novel approach of synthesis has been developed in order to control simultaneously the morphology, size and textural parameters of silica particles, as well as to incorporate one or more functional groups in the pore walls. In this approach, based on the modified Stöber method and in-situ functionalization, emphasis is put on the spherical morphology, the particle monodispersity, the radially disposed porous structure, and the appropriate dispersion and accessibility of surface functional groups. Two potential applications have been selected so as to verify the feasibility of the approach. In view of materials use for heterogenous catalysis in the liquid phase, the monodisperses mesoporous silica spheres were derivatized with metallic species (e.g., Al and Cu) by direct incorporation in the synthesis stage. The second type of applications concerned the use of silica spheres as sensitive nanomachines for the controlled drug release and required grafting of appropriate organic molecules onto the silica surface.

Dans le but de développer des matériaux actifs antimicrobiens biodégradables à libération contrôlée, des mélanges de deux polymères biodégradables incompatibles ont été mis en oeuvre par les voies classiques de transformation des matériaux plastiques (extrusion). L'originalité de ces mélanges réside dans la recherche d'une stratégie de contrôle de la libération d'espèces actives incorporées dans l'une des phases du système et générée par la tortuosité/disponibilité de chemins de diffusion sélectifs obtenue en jouant sur les proportions relatives des 2 polymères en présence. Les systèmes binaires étudiés sont : [amidon de maïs plastifié, PLS et poly(butylène succinate-co-adipate) ou PBSA] et un système référence [(poly(oxyethylène) PEO et PBSA]. Dans ces mélanges, les polymères polaires (PLS ou PEO) jouent le rôle de matrice hôte pour solubiliser les migrants actifs ou modèles, souvent polaires et le polymère semipolaire,le PBSA, compense la faiblesse des propriétés mécaniques et barrières à l'eau de la phase amylacée et /ou hydrophile tout en présentant une température de fusion basse (85°C) compatible avec une stratégie à plus long terme d'incorporation d'actifs peu thermostables. Les systèmes obtenus sont caractérisés afin de corréler les différentes morphologies obtenues en jouant sur la composition des mélanges (phase dispersées dans une matrice continue, ou continuité partielle ou totale, systèmes pseudo-multicouches) aux phénomènes de transport de diverses molécules. Les caractérisations effectuées ont alors pour objectif d'élucider les morphologies obtenues par i) extraction sélective par voie solvant (ou hydrolyse) enrichie par des observations microscopiques ii) par utilisation de sondes gazeuses via les propriétés de transport de vapeur d'eau (qui privilégiera les chemins offerts par la matrice polaire) ou de l'oxygène (qui, lui, privilégiera les chemins de diffusions offerts par le PBSA) iii) par la réalisation des isothermes et cinétiques de sorption d'eau et enfin iv) par l'étude de la libération dans l'eau de migrants actifs ou modèles préalablement incorporés dans la phase polaire (fluorescéinate de sodium, acides organiques, glycine, di-glycine). Il a ainsi pu être montré pour les mélanges PLS/PBSA que les phénomènes de diffusion sont contrôlés par la tortuosité générée par la présence de PBSA dans le cas du relargage de la fluorescéine et par l'hydratation limitée de la phase polaire en présence de fortes teneurs en PBSA dans le mélange pour les phénomènes de sorption d'eau. Ainsi, la diffusion de la fluorescéine, par exemple, est nettement plus influencée que celle de l'eau par la tortuosité (elle-même gouvernée par la composition du mélange), très probablement en raison de sa plus grande masse moléculaire. Pour les mélanges PEO/PBSA, des comportements distincts ont été mis en évidence selon la composition des mélanges. Pour les mélanges à faibles teneurs ou teneurs intermédiaires en PBSA, un transport rapide se produit principalement via la dissolution du PEO. La morphologie ne semble pas influencer les cinétiques de libération. Pour des teneurs élevées en PBSA, la cinétique de libération est cette fois dépendante de la morphologie présente un temps de latence caractéristique d'une cinétique de perméation (libération proportionnelle au temps). En conclusion, les matériaux élaborés par les voies migrants polaires tels que des conservateurs pour élaborer par exemple des emballages actifs antimicrobiens / In order to develop biodegradable and active materials s, blends of two incompatible biodegradable polymers have been implemented by conventiona plastic material processing (extrusion). The originality of these blends lies in the search for a strategy to control the release of active species included in one of the phases of the system. Therefore, the tortuosity / availability of selective diffusion paths obtained by varying the relative proportions of the two polymers involved will be exploited. Studied binary systems consist of: [plasticized corn starch, PLS and poly (butylene succinate-co-adipate) or PBSA] and a reference system [(poly (oxyethylene) PEO and PBSA]. In these blends, polar polymers (PLS or PEO) play the role of host matrix to solubilize the active migrants or model molecules which are often polar, and the semi-polar polymer (PBSA) compensates for the weakness of the mechanical properties of the starchy and / or hydrophilic phase while having a low melting temperature (85 ° C) consistent with a longer-term strategy of incorporation of thermostable active molecules such as lysozyme or nisin. The resulting systems were characterized to correlate the different morphologies obtained by varying the composition of the blends (dispersed phase in a continuous matrix, partial or total continuity, or pseudo-layer systems) to the transport phenomena of various molecules. The performed characterizations aim to elucidate the morphologies by i) selective solvent extraction method (or hydrolysis) enriched by microscopical observations ii) using gaseous probes via the determination of water vapor transport properties (water will favor the paths provided by the polar matrix) or oxygen transport properties (O2 will favor the diffusion paths provided by the PBSA matrix) iii) by determining water sorption isotherms and kinetics and finally iv) by the study of the release in water of active or model migrants previously incorporated in the polar phase (sodium fluoresceinate, organic acids, glycine, diglycine). It has been observed that the diffusion phenomena in PLS / PBSA blends are controlled by the tortuosity generated by the presence of PBS and by the limited hydration of the polar phase at high PBSA contents in the blends for water sorption phenomena. Thus, the diffusion of fluorescein, for example, is much more influenced by the tortuosity (itself governed by the composition of the blends) than that of water, which is likely due to its higher molecular weight. For PEO / PBSA blends, distinct behaviors were observed according to the blends composition. For the blends with low or intermediate content of PBSA, rapid transport occurs mainly via the dissolution of the PEO. The morphology did not seem to influence the release kinetics. For high contents of PBSA, the release kinetics were dependent on the morphology and a time lag which is characteristic of permeation kinetics (release proportional to time) appeared. In conclusion, the multiphasic materials prepared by plastic processing look promising for the controlled release of polar migrants such as food preservatives to develop antimicrobial active packaging

[...]Ce travail de thèse porte sur la conception et la réalisation d’emballages actifs, pour desapplications dans le domaine de l’agroalimentaire. Elle s’inscrit dans le cadre du projetEMAC du groupe Vitagora, dont les objectifs sont d’optimiser la conservation des qualitésorganoleptiques des produits, et d’augmenter la DLC et la DLUO des aliments, à travers lamaîtrise de l’atmosphère des emballages.Dans une première partie, la thèse se concentre sur les aspects matériaux, avec un état de l’artsur la mise en oeuvre des emballages dits « actifs », l’étude du comportement à la mise enoeuvre des mélanges et la réalisation des emballages actifs. Les travaux de cette thèse se sontorientés sur l'amélioration d'emballages existant par l’incorporation directe de moléculesactives (thymol et carvacrol) et de charges végétales (chanvre et cellulose) susceptibles demoduler le comportement des agents actifs introduits dans l'emballageDans un deuxième temps, la thèse fait porter l’analyse sur les propriétés physico-chimiquesdes matériaux. Cette étude permettra de vérifier l’intégrité physique des matériaux, d’analyserle comportement rhéologique et la stabilité thermique au cours du procédé d’élaboration. Endépit des nombreuses contraintes thermo-mécaniques subies par les matériaux à la mise enoeuvre, les agents actifs ne semblent pas subir d’altérations chimiques. La présence de fibrespermet de réduire le taux de perte en agent actif ce qui pourrait être expliqué par leur systèmecapillaire qui sert de réservoir aux agents actifs lors de la mise en oeuvre.La troisième partie porte sur l’étude des interactions contenant/contenu et sur les différentsaspects règlementaires en termes de migration auxquelles sont soumis les emballagesalimentaires. Dans certains cas, la migration globale est supérieure à la LMG de 10 mg/dm².Nous avons optimisé la mise en oeuvre des matériaux en modifiant la réalisation descompounds et en réduisant le taux de fibres de 2,5% à 1% dans les emballages finaux. Unenette amélioration des valeurs de migration globale est observée, on passe ainsi d’une valeurmaximale 10,81 mg/dm² de à 2,85 mg/dm². [...] Enfin, dans la dernière partie, nous abordons l’efficacité de ces emballages actifs vis-à-vis dessouches bactériennes et leur impact sur la conservation des produits de l’industrieagroalimentaire. La capacité antimicrobienne du thymol et du carvacrol reste conservée aprèsla mise en oeuvre, de l’extrusion du mélange maître à la production de pots en injection. Lesplus grandes valeurs d’inhibition sont observées pour les échantillons chargés en fibresvégétales. De plus, il n’est pas nécessaire d’utiliser de fortes concentrations en agents actifspour observer une action sur le développement microbien. Des concentrations minimalesinhibitrices de l’ordre de 10-5 à 10-4 mg d’agent actif par millilitre d’air, ont été mesurées dansle cas des souches bactériennes P. camemberti, B. subtilis, L. plantarum, E. coli. Pour uneincorporation d’environ 0,2 % massique d’agent actif dans les emballages, il est déjà possibled’atteindre une concentration en phase vapeur moyenne de 4x10-5 mg/ml.Les essais préliminaires sur les propriétés sensorielles et organoleptiques montrent que ladurée de conservation d'aliments dans les emballages actifs augmente. Cependant il est aussipossible de noter un impact organoleptique se traduisant dans certains cas par unemodification de la saveur des aliments, dans d’autres cas par une odeur à l’ouverture desemballages. Les meilleurs résultats de conservation des aliments ont été obtenus avec lesfilms co-extrudés, dont la concentration en agent actif est cinq fois plus faible que dans celledes pots réalisés en injection / No abstract

Dans la dernière décennie, les autorités de santé ont promulgué une réglementation pédiatrique orientée sur le développement et la disponibilité des formulations adaptées à l'âge, la taille, l'état physiologique et les besoins de la population pédiatrique. Généralement, l'administration de médicaments par la voie orale est toujours préférée aux autres voies d'administration car elle est pratique, économique et bien acceptée. Au cours des dernières années, de nouvelles formulations solides ont été développés comme par exemple les comprimés orodispersibles car ils sont faciles à administrer, ne nécessitent pas d'eau et, dès lors que la dispersion est rapide, la biodisponibilité du médicament peut être significativement supérieure à celle observée avec les comprimés classiques offrant ainsi des solutions alternatives pour les enfants. D’autre part, les mini-granules présentent de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques solides unitaires car ils se dispersent à travers le tractus gastro-intestinal, réduisant ainsi l'irritation locale du principe actif, et permettent l'amélioration de l'absorption du médicament ainsi que la diminution des fluctuations de concentration plasmatique. De plus, avec ces formes multiparticulaires, il est possible de contrôler la vitesse de libération du médicament, ce qui réduit les effets indésirables. Quelques études ont porté sur la compression des mini-granules non enrobés, ce qui pourraient limiter les problèmes pendant la compression comparativement aux mini-granules enrobés pour lesquels l’enrobage pourrait être détruit.L'objectif global de ce travail était de développer un comprimé multiparticulaire orodispersible (MUP-ODT) qui permet la libération contrôlée d'acétaminophène (APAP), utilisé comme principe actif modèle, contenue dans les mini-granules des comprimés orodispersibles.La première partie a déterminé les propriétés mécaniques des mini-granules d’APAP obtenus par la technique d’extrusion-sphéronisation en contenant différents types d'excipients et différents pourcentages de principe actif pour produire un système matriciel à libération contrôlée.La seconde partie de cette étude a examiné la faisabilité de comprimer des mini-granules non enrobés à base de cellulose microcristalline (MCC) dans différentes formulations orodispersibles et d’étudier l'influence du pourcentage de mini-granules, le type de désagrégant et la force de compression.La troisième partie a été dédiée à la production des MUP-ODTs qui permettent la libération contrôlée d’APAP en utilisant différents pourcentages d’Eudragit® pour créer un système matriciel sans changement significatif dans le profil de libération après la compression.Enfin, dans la dernière partie, un plan d'expérience a été effectué pour déterminer les paramètres optimaux pour produire les MUP-ODTs. L'évaluation du masquage de goût a été réalisée par la langue électronique et la méthode de dissolution à l'aide d'une pompe à seringues qui utilise de fiables volumes de milieu afin de simuler le comportement dans la bouche d’un enfant. Plusieurs polymères ont été utilisés avec succès pour produire des mini-granules d’APAP de type matriciel avec différents pourcentages de principe actif. Les MUP-ODTs ont été obtenus en montrant la faisabilité de leur production et l’obtention de bonnes propriétés mécaniques. Ils permettent la désagrégation très rapide et la possibilité de libération modifiée, tout en offrant une déglutition facile pour un enfant et une flexibilité de posologie. / In the last decade, medical agencies have promoted a pediatric regulatory focusing on the development and availability of age-appropriate formulations suitable for age, size, physiological condition and treatment requirements for the pediatric population. In general, oral drug delivery is still preferred over the other drug delivery routes since it is convenient, economical and user friendly. In recent years, a number of new solid oral drug delivery platforms such as orodispersible tablets have been developed as they are easy to administer, do not require additional water and, as long as dispersion is rapid, the bioavailability of the drug can be significantly greater than those observed in conventional tablet dosage forms offering a potential alternative for pediatric patients. In parallel, multiparticulate products present many advantages compared to single-unit dosage forms as they distribute fast through the gastrointestinal tract, thus reducing local irritation caused by the active ingredient, enhancing drug absorption and decreasing fluctuation of plasma peaks. Moreover, it is possible to control the drug release rate, resulting in fewer adverse effects. Only few studies have dealt with the compaction of uncoated pellets, which potentially could provide fewer problems during compaction than coated pellets, in particular by reducing damages on the coating.The overall objective of this study was to develop a Multiple-Unit Pellet Orodispersible Tablet (MUP-ODT) allowing for the controlled release of acetaminophen (APAP), used as a model drug, which is contained in the pellets of the orodispersible tablets.The first part determined the mechanical properties of APAP pellets produced by the extrusion-spheronization technique containing different types of excipients and different drug load percentages to produce a controlled release matrix system.The second part of this study examined the feasibility to compress uncoated free drug MCC pellets with different orodispersible formulations to assess the influence of the percentage of pellets, type of disintegrants and compression force.The third part was dedicated to produce MUP-ODTs which allowing for controlled-release of APAP using different percentages of Eudragit® to create the matrix system without significant changes in the release profile after compression.Finally, a design of experiments was carried out to determinate the optimal parameters to produce MUP-ODTs.Taste-masking evaluation was realized using the electronic tongue. Dissolution test was performed using a syringe pump and small volumes of aqueous medium at low flow rates to mimic the behavior in the mouth of the child.Different polymers were successfully used to produce APAP matrix pellets with different drug loadings. MUP-ODTs were successfully obtained demonstrating their feasible production with good mechanical properties. They enable very fast disintegration and modified release properties, but also offer easy swallowing for children and dose flexibility.

Ce travail a été mené afin de développer des systèmes polymériques particulaires chargés en facteur de croissance (TGF-β1) en vue d’une application à l’ingénierie tissulaire du cartilage. Tout d’abord, des nanoparticules d’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA) ont été générées par un procédé basé sur la séparation de phase. De plus, des microparticules de PLGA ont été formées à l’aide d’un procédé d’émulsification/extraction du solvant en milieu CO2 pressurisé. L’un des avantages de ces procédés de formulation est l’utilisation de solvants injectables, non toxiques et non volatils. Les systèmes polymériques préparés ont été caractérisés et des particules sphériques à libération contrôlée ont été obtenues avec un rendement d’encapsulation satisfaisant tout en préservant l’activité biologique du facteur de croissance. Les particules chargées en TGF-β1 ont ensuite été incorporées dans un hydrogel injectable à base d’un dérivé cellulosique silanisé (Si-HPMC) contenant des cellules souches. Le biomatériau obtenu a été caractérisé en termes de morphologie, de propriétés rhéologiques et pour sa capacité à libérer le facteur de croissance. La libération contrôlée et localisée du TGF-β1 pourrait induire la survie, la prolifération ainsi que la différenciation chondrocytaire des cellules souches associées ce qui contribuerait à la régénération du cartilage. En conclusion, le biomatériau hybride élaboré au cours de ce travail possède un potentiel prometteur pour l’ingénierie tissulaire du cartilage. / The aim of this work is to develop polymeric particulate systems loaded with transforming growth factor (TGF-β1) for cartilage tissue engineering application. First, nanoparticles of PLGA (poly(lactic-co-glycolic) acid) were generated using a phase separation method while PLGA microparticles were prepared by an emulsification/extraction process in CO2 medium. Interestingly, non-toxic, non-volatile injectable solvents were used in the formulation processes. The prepared polymeric systems were characterized; spherical particles with sustained release were obtained and satisfactory encapsulation efficiency was achieved with preservation of the growth factor bioactivity. TGF-β1-loaded particles were then incorporated within injectable silanized cellulose-based hydrogel (Si-HPMC) containing stem cells. The obtained biomaterial was characterized in terms of morphology, rheological properties and release study. The local and sustained release of TGF-β1 could induce survival, proliferation and differentiation of stem cells into chondrocytes which may promote cartilage regeneration. To conclude, the elaborated hybrid biomaterial has a promising potential for cartilage tissue engineering.

Nous nous sommes intéressés aux émulsions multiples stimulables formées en une étape d’émulsification mécanique. Ces émulsions sont stabilisées par des copolymères amphiphiles synthétisés par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome. L’ajustement du pH et de la force ionique permet la préparation de différents types d’émulsion, dont des émulsions multiples à phase eau (E/H/E) ou huile (H/E/H) continue qui sont stables sur plusieurs mois. Nous avons étudié deux systèmes entièrement biocompatibles permettant la formation d’émulsions E/H/E stabilisées par un unique copolymère, de type poly(diméthylsiloxane)-b-poly(méthacrylate de diméthylamino éthyle). Les émulsions eau/ Miglyol® 812/eau ainsi formulées permettent l’encapsulation et la libération contrôlée de composés hydrophiles par les trois stimuli : pH, force ionique et température. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux conditions de formation d’émulsions multiples à partir d’un système modèle eau – toluène – polystyrène-b-poly(styrène-st-méthacrylate de diméthylamino éthyle). Nous avons sondé la conformation du copolymère à l’interface eau – huile par réflectivité de neutrons. Les résultats obtenus montrent une corrélation entre cette conformation et le type d’émulsion. De plus, l’obtention d’émulsions multiples est favorisée par la réduction de la courbure des microémulsions formées dans l’eau, telles qu’étudiées par cryo-microscopie électronique à transmission et diffusion de neutrons aux petits angles. Enfin, des critères prédictifs de la formation d’émulsions multiples ont été obtenus grâce à des mesures de tension interfaciale et du partitionnement du copolymère entre les deux phases. / We studied stimuli-responsive multiple emulsions formed in a one-step mechanical emulsification process. These emulsions are stabilized by amphiphilic copolymers synthesized by atom transfer radical polymerization. Depending on pH, ionic strength and temperature, different emulsion types can be obtained, including water-continuous (W/O/W) and oil-continuous (O/W/O) multiple emulsions. These emulsions are stable during several months. We formed W/O/W emulsions with two entirely biocompatible systems using a poly(dimethylsiloxane)-b-poly(dimethylaminoethyl methacrylate) copolymer. Water/Miglyol® 812/water emulsions formulated with this copolymer enable the encapsulation and controlled release of hydrophilic species with the three stimuli: pH, ionic strength and temperature. Furthermore, we studied the formation conditions of multiple water – toluene – polystyrene-b-poly(styrene-st-dimethylaminoethyl methacrylate) emulsions. We probed the conformation of the polymer adsorbed at the water – oil interface using neutron reflectivity. Our results show an existing correlation between emulsion type and polymer conformation. Moreover, the formation of multiple emulsions is promoted by a decrease in the curvature of the microemulsions formed in water, which was assessed by cryo transmission electron microscopy and small angle neutron scattering. Finally, we settled predictive criteria for the formation of multiple emulsions. These criteria are based on interfacial tension and polymer partitioning measurements.

L'objectif de cette thèse était de développer des matériaux biodégradables (nano-)composites à libération contrôlée de pesticides, afin d'améliorer leur efficacité et limiter leurs impacts sur l'environnement (pertes par lessivage, dégradation etc.). La stratégie a consisté à réaliser par extrusion des matériaux à base de gluten de blé et de nanoparticules d'argile pour moduler la libération d'un herbicide modèle (l'éthofumesate) introduit dans la matrice. Combinée au gluten, l'utilisation d'argiles vise à moduler les propriétés de transfert de matière en jouant 1/sur des phénomènes de sorption (affinité entre pesticide et argiles), et 2/sur des phénomènes de diffusion (structure des composites gluten/argiles). Cette étude a soulevé différentes questions scientifiques : • Identifier les mécanismes impliqués dans les phénomènes de sorption et de désorption de l'éthofumesate sur différentes argiles • Comprendre comment la présence des nanoparticules d'argiles dans une matrice de gluten de blé pouvait induire des changements de propriétés du matériau telles que la sensibilité à l'eau et la vitesse de biodégradation, en lien avec les modifications structurales. • Identifier le déterminisme des modifications des propriétés de transfert de l'éthofumesate dans les « matériaux complets » (gluten-nanoparticules d'argiles-éthofumesate) dans des systèmes modèles et en conditions réelles (sol agricole).C'est grâce à une démarche intégrée, associant des outils d'étude appartenant à des domaines de compétences complémentaires comme la science des matériaux, les matériaux nanocomposites, l'agronomie, la formulation de pesticides et la modélisation des propriétés de transfert, qu'il a été possible de répondre aux différents objectifs scientifiques. Cette étude contribue ainsi à une meilleure compréhension des mécanismes de transfert de composés d'intérêt au sein de matériaux à base d'agropolymères en présence de nanoparticules d'argile. Elle a notamment permis de pondérer l'importance de la structure nanocomposite, par rapport aux phénomènes de sorption, lorsqu'on s'intéresse à la modulation des propriétés de transfert au sein d'un matériau. / The objectives of this study were to develop (nano)composite biodegradable materials for the controlled delivery of pesticides with the aim being to improve their efficiency and limit their negative impacts on the environment (due to leaching, degradation etc.). Our strategy has consisted in using an extrusion process to design materials based on wheat gluten and clay nanoparticules in order to fine tune the release of a model herbicide (ethofumesate) introduced into the matrix. Combined with gluten, the use of nanoclays aims to modulate transfer properties by acting on 1/ sorption phenomenon (driven by pesticide/clay affinity), and 2/diffusion phenomenon (depending on wheat gluten/clay structure). This study has led to different scientific questions : • Identify mechanisms involved in sorption/desorption behaviour of ethofumesate on different clays • Understand how the presence of nanoclays in a wheat gluten matrix was able to induce changes in material properties such as water sensitivity and biodegradation rate, in relation to structural changes • Identify the determinism of these changes in transfer properties in the case of the finished materials containing wheat gluten/nanoclay/ethofumesate, both in model medium and in real conditions (soil)Responding to these different scientific objectives has been possible using an integrated approach, combining tools of complementary skill fields such as material science, nanocomposite materials, agronomy, pesticide formulation and transfer modeling properties This study contributes to a better understanding of transfer properties of interesting compounds in the case of agropolymer based materials containing or filled with nanoclays. This work has notably enabled to balance the importance given at the nancomposite structure contribution in relation to sorption phenomenon in a context where the objective is to modulate material transfer properties.

Empreintes moléculaires pour la libération contrôlée des analogues de nucléosides : la ribavirine pour le traitement du virus Influenza A par voie pulmonaire et l’adénosine-5’-monophosphate.Nous nous sommes concentrés dans un premier lieu au développement de différentes formulations de MIPs enbulk sous forme hydrogels afin de mettre en place des systèmes de libération contrôlée de la ribavirine sous différents stimuli. Ensuite, nous nous sommes basés sur l’approche de « Dummy-template » en utilisant la 2’,3’,5’-tri-O-acétylribavirine afin de diminuer la polarité de la ribavirine et ainsi accéder à differents solvants aprotique pour mieux stabiliser le complexe de pré-polymèrisation. Cette étude a été faite en utilisant de nouveaux monomères synthétisés au sein du laboratoire et en les comparants avec un monomère commercial tel que l’acide méthacrylique. Ces différents MIPs ont montré des différences d’adsorption vis à vis de la ribavirine mais aussi des profils et des cinétiques de relargage différents et dépendant du milieu de libération ou de la température.Dans un deuxième temps, nous avons transposé certaines formulations utilisant la 2’,3’,5’-tri-O-acétyl-ribavirine comme molécule template vers la synthèse de billes imprimées. Les MIPs sphériques obtenus ont permis d’avoir la géométrie et le diamètre recherchés pour être administrés par voie pulmonaire. L’incorporation de différents co-monomères ont permis de modifier l’architecture de ces billes en les rendant thermosensibles ou fluorescentes.Finalement, nous avons, cette fois, synthétisé des polymères imprimés pour la libération contrôlée de l’adénosine-5’-monophosphate. Dans cette étude, nous avons étudié la libération à partir de la forme sphérique obtenue par polymérisation en émulsion de pickering inverse. / This thesis report presents the synthesis of new polymeric cargos associated with molecular imprinting technology for the controlled release of nucleoside analogs: ribavirin for the treatment of pulmonary influenza A and adenosine 5'-monophosphate.At first, we focused on the development of different formulations of bulk MIPs in hydrogel form with the aim of setting up controlled release systems for ribavirin under different stimuli. Then, we carried out a "Dummy-template"approach using 2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl-ribavirin in order to reduce the polarity of ribavirin so that we could explore different aprotic solvents to better stabilize the pre-polymerization complex. This study was accomplished by the use of new monomers synthesized within the laboratory and by comparing them with a commercial monomer such as methacrylic acid.These different MIPs showed differences in adsorption with respect to ribavirin but also different release profiles and kinetics depending on the release medium or the temperature.Secondly, we transposed the best formulations using 2 ', 3', 5'-tri-O-acetyl-ribavirin as template molecule towards the synthesis of imprinted beads. The spherical MIPs obtained showed desired geometry and diameter to be administeredby the pulmonary route. The incorporation of various co-monomers allowed to modify the architecture of these beads bymaking them thermosensitive or fluorescent.Lastly, this time, we have synthesized imprinted polymers for the controlled release of adenosine-5'-monophosphate. In this part, we studied the release from the spherical shape obtained by inverse Pickering emulsion polymerization.