Dans la dernière décennie, les autorités de santé ont promulgué une réglementation pédiatrique orientée sur le développement et la disponibilité des formulations adaptées à l'âge, la taille, l'état physiologique et les besoins de la population pédiatrique. Généralement, l'administration de médicaments par la voie orale est toujours préférée aux autres voies d'administration car elle est pratique, économique et bien acceptée. Au cours des dernières années, de nouvelles formulations solides ont été développés comme par exemple les comprimés orodispersibles car ils sont faciles à administrer, ne nécessitent pas d'eau et, dès lors que la dispersion est rapide, la biodisponibilité du médicament peut être significativement supérieure à celle observée avec les comprimés classiques offrant ainsi des solutions alternatives pour les enfants. D’autre part, les mini-granules présentent de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques solides unitaires car ils se dispersent à travers le tractus gastro-intestinal, réduisant ainsi l'irritation locale du principe actif, et permettent l'amélioration de l'absorption du médicament ainsi que la diminution des fluctuations de concentration plasmatique. De plus, avec ces formes multiparticulaires, il est possible de contrôler la vitesse de libération du médicament, ce qui réduit les effets indésirables. Quelques études ont porté sur la compression des mini-granules non enrobés, ce qui pourraient limiter les problèmes pendant la compression comparativement aux mini-granules enrobés pour lesquels l’enrobage pourrait être détruit.L'objectif global de ce travail était de développer un comprimé multiparticulaire orodispersible (MUP-ODT) qui permet la libération contrôlée d'acétaminophène (APAP), utilisé comme principe actif modèle, contenue dans les mini-granules des comprimés orodispersibles.La première partie a déterminé les propriétés mécaniques des mini-granules d’APAP obtenus par la technique d’extrusion-sphéronisation en contenant différents types d'excipients et différents pourcentages de principe actif pour produire un système matriciel à libération contrôlée.La seconde partie de cette étude a examiné la faisabilité de comprimer des mini-granules non enrobés à base de cellulose microcristalline (MCC) dans différentes formulations orodispersibles et d’étudier l'influence du pourcentage de mini-granules, le type de désagrégant et la force de compression.La troisième partie a été dédiée à la production des MUP-ODTs qui permettent la libération contrôlée d’APAP en utilisant différents pourcentages d’Eudragit® pour créer un système matriciel sans changement significatif dans le profil de libération après la compression.Enfin, dans la dernière partie, un plan d'expérience a été effectué pour déterminer les paramètres optimaux pour produire les MUP-ODTs. L'évaluation du masquage de goût a été réalisée par la langue électronique et la méthode de dissolution à l'aide d'une pompe à seringues qui utilise de fiables volumes de milieu afin de simuler le comportement dans la bouche d’un enfant. Plusieurs polymères ont été utilisés avec succès pour produire des mini-granules d’APAP de type matriciel avec différents pourcentages de principe actif. Les MUP-ODTs ont été obtenus en montrant la faisabilité de leur production et l’obtention de bonnes propriétés mécaniques. Ils permettent la désagrégation très rapide et la possibilité de libération modifiée, tout en offrant une déglutition facile pour un enfant et une flexibilité de posologie. / In the last decade, medical agencies have promoted a pediatric regulatory focusing on the development and availability of age-appropriate formulations suitable for age, size, physiological condition and treatment requirements for the pediatric population. In general, oral drug delivery is still preferred over the other drug delivery routes since it is convenient, economical and user friendly. In recent years, a number of new solid oral drug delivery platforms such as orodispersible tablets have been developed as they are easy to administer, do not require additional water and, as long as dispersion is rapid, the bioavailability of the drug can be significantly greater than those observed in conventional tablet dosage forms offering a potential alternative for pediatric patients. In parallel, multiparticulate products present many advantages compared to single-unit dosage forms as they distribute fast through the gastrointestinal tract, thus reducing local irritation caused by the active ingredient, enhancing drug absorption and decreasing fluctuation of plasma peaks. Moreover, it is possible to control the drug release rate, resulting in fewer adverse effects. Only few studies have dealt with the compaction of uncoated pellets, which potentially could provide fewer problems during compaction than coated pellets, in particular by reducing damages on the coating.The overall objective of this study was to develop a Multiple-Unit Pellet Orodispersible Tablet (MUP-ODT) allowing for the controlled release of acetaminophen (APAP), used as a model drug, which is contained in the pellets of the orodispersible tablets.The first part determined the mechanical properties of APAP pellets produced by the extrusion-spheronization technique containing different types of excipients and different drug load percentages to produce a controlled release matrix system.The second part of this study examined the feasibility to compress uncoated free drug MCC pellets with different orodispersible formulations to assess the influence of the percentage of pellets, type of disintegrants and compression force.The third part was dedicated to produce MUP-ODTs which allowing for controlled-release of APAP using different percentages of Eudragit® to create the matrix system without significant changes in the release profile after compression.Finally, a design of experiments was carried out to determinate the optimal parameters to produce MUP-ODTs.Taste-masking evaluation was realized using the electronic tongue. Dissolution test was performed using a syringe pump and small volumes of aqueous medium at low flow rates to mimic the behavior in the mouth of the child.Different polymers were successfully used to produce APAP matrix pellets with different drug loadings. MUP-ODTs were successfully obtained demonstrating their feasible production with good mechanical properties. They enable very fast disintegration and modified release properties, but also offer easy swallowing for children and dose flexibility.

Le manque de produits pharmaceutiques destinés à la population pédiatrique est un problème auquel sont confrontés les professionnels de la santé. Les pharmaciens doivent fréquemment se tourner vers les médicaments destinés aux adultes afin de fournir aux jeunes patients les traitements adéquats. L’utilisation de préparations magistrales pour adapter les médicaments homologués aux besoins de la population pédiatrique reste, encore à ce jour, l’option la plus souvent utilisée. Dans ce mémoire, nous proposons le développement et l’évaluation de nouvelles formulations pharmaceutiques destinées à la population pédiatrique afin de bonifier les options thérapeutiques mises à la disposition des professionnels de la santé. De plus, nous avons exploré l’utilisation de nouvelles techniques spécialisées pour surmonter des défis analytiques rencontrés, ultimement dans le but de déterminer en toute confiance la stabilité et la sécurité de ces nouvelles formulations. La première étude visait à évaluer la stabilité de préparations magistrales de chlorhydrate de clonidine (20 µg/mL) préparées avec des comprimés dans le véhicule commercial Ora-Blend. Les formulations embouteillées ont été conservées à 25°C/60% RH pendant 90 jours. Les défis analytiques rencontrés lors de l’analyse de la stabilité chimique ont été surmontés par l’implémentation d'une nouvelle méthode d'extraction en phase solide, ayant permis d’optimiser la quantification du chlorhydrate de clonidine, se retrouvant qu’en très faible quantité dans les formulations orales. L'absence d'instabilités physiques, évaluée par des mesures qualitatives et quantitatives, et l’absence d'instabilités chimiques, mise en évidence par une méthode HPLC-UV indicatrice de stabilité, confirment qu’accorder une date de péremption de 90 jours à ces préparations magistrales serait approprié. La deuxième étude portait sur l’évaluation de la stabilité de préparations magistrales d’hydroxyurée (100 mg/mL) dans l’Ora-Blend. Dans le cadre de cette étude, différentes méthodes de préparation (mortier, mélangeur, QuartetRx) et différentes sources de principe actifs (poudre, contenu des capsules, capsules entières) ont été étudiées. Toutes les formulations ont été conservées à 25°C pendant 90 jours dans des bouteilles et 14 jours dans des seringues orales. Le développement d'une méthode HPLC indicatrice de stabilité impliquant la dérivation de l’hydroxyurée par le xanthydrol aura permis la rétention l’hydroxyurée sur une colonne à phase inverse de type C18. Plus de 90.0 % de la concentration initiale d’hydroxyurée a été conservé tout au long de l’étude, et ce, pour toutes les conditions testées. L’évaluation visuelle des préparations n’a révélé aucun changement au cours de l’étude de stabilité. Des changements de pH allant jusqu'à 1.6 unités ont toutefois été observés après 90 jours d’entreposage et ont mis en lumière une voie de dégradation de l’hydroxyurée, générant ultimement l’ion ammonium. Ce dernier a été quantifié et les concentrations mesurées, définies comme acceptables. Les résultats ont montré que toutes les formulations d’hydroxyurée étudiées sont demeurées stables jusqu’à 90 jours à 25°C. Pour terminer, une étude exploratoire ayant pour but d’évaluer des comprimés à croquer à saveur d’érable a été réalisée. Le sucre d’érable et un arôme naturel d’érable ont été ajoutés à la composition des comprimés afin d’obtenir une saveur suffisamment prononcée pour masquer le goût amer de l’acétaminophène. Une étude de stabilité préliminaire, impliquant une période de 30 jours d’entreposage dans des conditions de stabilité accélérées (40°C/75%RH), aura permis d’explorer les propriétés physico-chimiques de cette nouvelle formulation, de soulever les défis potentiels et de générer des hypothèses en lien avec l’augmentation de dureté observée après seulement 14 jours d’entreposage. Les résultats de cette étude préliminaire serviront de point de départ pour le futur développement de produits pharmaceutiques à la saveur du Québec. Les techniques utilisées et les études réalisées dans le cadre de ce projet de maîtrise auront permis de générer des résultats robustes qui pourront être utilisés par les professionnels de la santé. Ces informations seront pertinentes à la pratique pharmaceutique et permettront d’offrir à la population pédiatrique des nouvelles options de traitement sécuritaires et efficaces. / The lack of pharmaceuticals intended to the pediatric population is an issue facing healthcare professionals. Pharmacists must frequently resort to adult treatments to provide adequate treatment to young patients. The use of compounding to adapt commercial drugs to the needs of the pediatric population is still, to this day, the most considered option. In this master’s thesis, we propose the development and evaluation of new medicinal preparations for pediatrics in order to improve and diversify the therapeutic options available to healthcare professionals. In addition, we have explored the use of new specialized techniques to overcome analytical challenges encountered, with the goal of confidently determining the stability and safety of these new formulations. The first study aimed to assess the stability of compound preparations of clonidine hydrochloride (20 µg / mL) prepared with tablets in the commercial vehicle Ora-Blend. Bottled formulations were stored at 25°C/60% RH for 90 days. The analytical challenges encountered during the analysis of chemical stability were overcome by the implementation of a new method of solid phase extraction, which allowed to optimize the quantification of clonidine hydrochloride, present in very small amount in oral formulations. The absence of physical instabilities, assessed by qualitative and quantitative measurements, and the absence of chemical instabilities, as demonstrated by a stability indicating HPLC-UV method, confirm that it would be appropriate to grant a 90-day expiration date to these compounded oral liquids. The second study evaluated the stability of compound preparations of hydroxyurea (100 mg / mL) in Ora-Blend. In this study, different preparation methods (mortar, mixer, QuartetRx) and different sources of hydroxyurea (powder, content of capsules, whole capsules) were studied. All formulations were stored at 25°C for 90 days in bottles and 14 days in oral syringes. The development of a stability indicating HPLC method involving the derivatization of hydroxyurea by xanthydrol will have enabled hydroxyurea retention on a C18 type reverse phase column. Over 90.0% of the initial hydroxyurea concentration was recovered throughout the study under all conditions tested. Visual evaluation of the preparations did not reveal any changes during the stability study. Changes in pH of up to 1.6 units were observed after 90 days of storage and revealed a degradation pathway for hydroxyurea, ultimately generating ammonium ion. The latter was quantified, and the measured concentrations defined as acceptable. The results showed that all hydroxyurea formulations studied were stable for up to 90 days at 25°C. Finally, an exploratory study to evaluate maple flavored chewable tablets was carried out. Maple sugar and a natural maple flavor have been added to the composition of the tablets to achieve a flavor strong enough to mask the bitter taste of acetaminophen. The pre-stability study, involving a period of 30 days of storage under accelerated stability conditions (40°C/75% RH), will have made it possible to explore the physicochemical properties of this new formulation, to raise the potential challenges and generate hypotheses related to the increase in hardness observed after only 14 days of storage. The results of this preliminary study will serve as a starting point for the future development of pharmaceutical products with a Quebec flavor. The techniques used and the studies performed will have generated robust results that could help healthcare professionals in their practice.