Introduction : La résistance aux antibiotiques est une menace de santé, il est donc urgent de développer de nouveaux antibactériens. CIN-102, est un nouvel antibactérien développé par une industrie pharmaceutique. Il possède un large-spectre d’action et aucune résistance n’a été développée jusqu’à présent. Parmi les possibles applications thérapeutiques du CIN-102, notre recherche s’est focalisée sur les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICIs). Plusieurs facteurs contribuent à l’étiologie des MICIs. Les bactéries intestinales jouent un rôle important dans ces maladies et une augmentation de la charge bactérienne est observée pendant l’inflammation. Les objectifs de ce travail ont été : la caractérisation de l’activité antibactérienne du CIN-102, l’analyse de l’activité antibactérienne des agents anti-inflammatoires et antibiotiques utilisés en cas de MICI et la fabrication des formulations à ciblage colique pour le CIN-102. Le but est de diminuer la charge bactérienne colique par moyen du CIN-102 et améliorer, de cette façon, l’état de l’inflammation.Méthodes: La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), l’Effet Post-Antibiotique (EPA) et le temps de réduction logarithmique du CIN-102 ont été déterminés pour des bactéries aérobies et anaérobies. Les interactions entre le CIN-102 et des antibiotiques sur le marché ont été évaluées. La CMI de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA), GED-0507-34 et antibiotiques ont été déterminées pour des souches anaérobiques. Par rapport aux formulations à libération prolongée : des mini-granules contenant le CIN-102 ont été fabriqués par extrusion-sphéronisation puis pelliculés avec des mélanges de polymères insolubles et polysaccharides. Parallèlement, des mini-comprimés de CIN-102 ont été fabriqués par compression directe. La libération du CIN-102 in vitro, a été mesurée dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. L’efficacité des systèmes à libération prolongée a été évaluée dans un modèle de colite chez la souris. Des prélèvements de selles et tissus coliques ont été soumis à des études bactériologiques. L’expression des cytokines a été mesurée à partir des tissus coliques.Résultats et discussion : Le large-spectre d’action du CIN-102 a été confirmé. Toutes les souches ont été inhibées par le CIN-102. CIN-102 présente un EPA et un temps de réduction logarithmique court. Il présente des interactions synergiques avec plusieurs antibiotiques, notamment la colistine et les aminoglycosides, en les rendant actifs contre des bactéries multirésistantes. Ces résultats in vitro doivent être poursuivis par des études chez l’animal. Des agents anti-inflammatoires utilisés contre les MICIs ne possèdent pas d’activité antibactérienne. Par ailleurs, les antibiotiques testés n’ont pas un large-spectre d’action contre des bactéries anaérobies généralement retrouvées dans l’intestin. Cela confirme le besoin d’un antibiotique à large spectre capable de réduire des charges bactériennes en cas d’inflammation. Dans ce but, des formulations capables de délivrer CIN-102 au niveau du colon ont été étudiées. La libération du CIN-102 des mini-granules pelliculés et mini-comprimés a été réduite dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. Des souris atteintes de colite et traitées avec les formulations du CIN-102 ont eu une diminution des diarrhées et du sang dans les selles. Les concentrations d’entérobactéries adhérentes à la muqueuse colique et dans les selles ont été significativement réduites chez les souris traitées avec le CIN-102. Ces résultats montrent que ces formulations peuvent délivrer CIN-102 dans le tractus gastro-intestinal inferieur, et que la diminution d’entérobactéries semble réduire les symptômes de la colite.Conclusion : CIN-102 est un nouvel antibactérien a large-spectre et des formulations à libération prolongée peuvent délivrer cet agent dans le colon, diminuant la charge d’entérobactéries qui pourrait influencer l’état de l’inflammation. / Introduction: Antibiotic resistance is a major threat to public health and new antimicrobials are urgently needed. CIN-102, a new antibacterial agent which resembles cinnamon essential oils composition, was developed by a pharmaceutical company. CIN-102 had a broad-spectrum of action and resistance was not developed until now. Between all the possible therapeutic applications for CIN-102, a future utilization against Inflammatory Bowel Diseases (IBD) is aimed. IBD are chronic pathologies with a multifactorial etiology. In this context, enteric bacteria are well-known to have an important role, and higher bacterial concentrations are found in the intestine under inflammatory conditions. The objectives of this work were: to characterize the bacteriological activity of CIN-102, to analyze the bacteriological activity of anti-inflammatory agents and antibiotics used in IBD and to fabricate multiparticulate CIN-102 pharmaceutical forms for colonic targeted drug release. The idea is to use CIN-102 to reduce colonic bacterial loads and improve the state of intestinal inflammation. Methodology: The Minimal Inhibitory Concentration (MIC), the Post-Antibiotic Effect (PAE) and the logarithmic reduction time of CIN-102 were determined against several aerobic and anaerobic bacterial isolates. The interactions between CIN-102 and commercialized antibiotics were evaluated. The MIC of 5-aminosalicilyc acid, GED-0507-34 and antibiotics were determined for anaerobic bacterial isolates. Concerning sustained released formulations: CIN-102 pellet cores were fabricated by extrusion-spheronization and subsequently coated with blends of insoluble polymers and natural biodegradable polysaccharides. CIN-102 mini-tablets were fabricated by direct compression. In vitro drug released was measured in simulated gastric and intestinal fluid. The efficacy of best sustained release formulations was assessed in a murine model of colitis. Samples of luminal contents and sections of the colon were taken to perform a bacteriological analysis. Expression of cytokines was analyzed from colonic tissues.Results and discussion: The broad-spectrum activity of CIN-102 was confirmed. All aerobic and anaerobic strains were susceptible to CIN-102. Furthermore, CIN-102 had an important PAE and exerted a fast logarithmic reduction of bacterial inoculum. It interacts synergistically with several antibiotics, mostly with colistin and aminoglycosides, restoring the antibiotic activity against multi-resistant bacteria. The promising in vitro activity of CIN-102 has to be further confirmed by animal studies. Anti-inflammatory agents used against IBD were not provided of antibacterial activity and neither of the antibiotics tested possessed a broad-spectrum of action against anaerobic isolates commonly found in the intestine. These results confirm the need of a broad-spectrum antibiotic capable of reduced increased bacterial loads during inflammation. Following this aim, oral dosage forms able to deliver CIN-102 into the colon were studied. Concerning the sustained release forms, in vitro CIN-102 release from coated-pellets and mini-tablets was reduced in simulated gastric and intestinal fluids. Colitic mice treated with CIN-102 controlled release formulations had less diarrhea and bloody stools. Furthermore, the concentrations of enterobacteria in colonic tissue and stool were significantly reduced in CIN-102 treated mice. These results show that sustained release formulations can effectively deliver CIN-102 in the lower part of the gastrointestinal tract, where the reduction of enterobacteria seems to ameliorate the course of colitis.Conclusion: CIN-102 is novel broad-spectrum antibacterial and sustained release formulations can effectively deliver this agent into the colon, reducing bacterial loads which might influence the state of intestinal inflammation.

Les mini-granules enrobées offrent un grand potentiel pour la libération contrôlée de médicament par voie orale. Cependant, les mécanismes de libération impliqués ne sont pas toujours élucidés et compris. Ainsi, l’impact de certains paramètres de formulation peut être surprenant. Par exemple, il a été démontré dans ce travail :- La libération du propranolol HCl à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR est plus lente si les mini-granules sont composées de noyaux de sucre comparé à des noyaux de cellulose microcristalline (CMC).Généralement, la tendance inverse est observée, car les noyaux de sucre ont une activité osmotique attirant plus rapidement l’eau à l’intérieur du système et entrainant ainsi, une dissolution et diffusion de la substance active. Ce résultat inattendu est dû à une association de 2 phénomènes : (i) l’effet plastifiant dû au sucre sur le film de Kollicoat SR et (ii) la diminution de la solubilité de cette SA dans le milieu de dissolution en présence de sucre dissous.De plus, le Kollicoat SR 30 D [dispersion aqueuse de poly(vinyl pyrrolidone)] offre des possibilités intéressantes de formulation par sa haute flexibilité et ses propriétés mécaniques stables. En revanche, les mini-granules composées de noyaux de sucre ont tendance à gonfler de par le cumul de l’activité osmotique du noyau et de la SA jusqu’à l’apparition de « cracks », révélés par des images obtenues par micro tomographie à rayons X.- Lorsqu’on augmente la quantité en propranolol HCl dans le système, la cinétique de libération est augmentée, particulièrement avec les mini-granules composées de noyaux de CMC.L’opposé est souvent constaté car accroitre la quantité de SA nécessite un plus grand apport en eau afin de pouvoir tout dissoudre. Les mini-granules à base de CMC présentent probablement des « cracks » malgré un faible gonflement du système, et sont accentués par l’augmentation de la concentration en propranolol HCl.En conclusion, des nouvelles connaissances sur les mécanismes de libération à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR ont été apportées et l’importance du type de SA et la nature du noyau composant le système ont été élucidées.- Dans une deuxième partie, des mini-granules enrobées avec un mélange de polymère (Aquacoat ECD et Eudragit NM 30 D) ont été formulées dans le but de libérer la diprophylline, SA modèle, par diffusion à travers le film de polymère et de pouvoir modéliser sa cinétique à partir de modèles mathématiques. / Polymer coated pellets offer a great potential for control drug delivery system. Nevertheless, the underlying drug release mechanisms can be complex and are not fully understood. Thus, the impact of formulation parameters can be surprising. For example, it has been demonstrated during this thesis that:- The release of propranolol HCl was slower from sugar-based pellets coated with Kollicoat SR compared to microcrystalline cellulose (MCC)-based pellets.Generally, the opposite was observed because the sugar cores are osmotically active attracting more and more water into the system leading to a fast dissolution and diffusion of the drug, especially with high water-soluble drug. This unexpected result is due to a combination of two phenomena: (i) The plasticizing effect of sugar for the film coating and (ii) Decrease in drug solubility in the release medium due to the presence of co-dissolved sugar.In addition, Kollicoat SR 30 D [an aqueous dispersion of poly(vinyl acetate) also containing small amounts of poly(vinyl pyrrolidone) and sodium lauryl sulfate] is a very interesting polymer owing to its high flexibility and stable mechanical properties. However, sugar-based pellets tend to swell by the osmotic pressure created by the high water-soluble API and the sugar until crack formation, clearly visible on the images obtained by X-ray micro tomography.- Propranolol HCl release in phosphate buffer pH 7.4 increases by increasing the drug loading into the system, especially from MCC-based pellets.The opposite was often observed since the amount of water within the drug reservoir might not be sufficient to dissolve all drug. MCC-based pellets likely presented also cracks despite a low swelling of the system, accentuated by the increase of propranolol HCl concentration.To conclude, new insights on the underlying drug release mechanisms from Kollicoat SR coated pellets were provided. The importance of the type of drug and the nature of starter cores were elucidated.- In the second part, diprophylline loaded pellets coated with a polymer blend composed of Aquacoat ECD and Eudragit NM were prepared in order to control the drug release only by diffusion through the intact polymeric film and to predict the drug kinetics using mathematical models.

Dans la dernière décennie, les autorités de santé ont promulgué une réglementation pédiatrique orientée sur le développement et la disponibilité des formulations adaptées à l'âge, la taille, l'état physiologique et les besoins de la population pédiatrique. Généralement, l'administration de médicaments par la voie orale est toujours préférée aux autres voies d'administration car elle est pratique, économique et bien acceptée. Au cours des dernières années, de nouvelles formulations solides ont été développés comme par exemple les comprimés orodispersibles car ils sont faciles à administrer, ne nécessitent pas d'eau et, dès lors que la dispersion est rapide, la biodisponibilité du médicament peut être significativement supérieure à celle observée avec les comprimés classiques offrant ainsi des solutions alternatives pour les enfants. D’autre part, les mini-granules présentent de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques solides unitaires car ils se dispersent à travers le tractus gastro-intestinal, réduisant ainsi l'irritation locale du principe actif, et permettent l'amélioration de l'absorption du médicament ainsi que la diminution des fluctuations de concentration plasmatique. De plus, avec ces formes multiparticulaires, il est possible de contrôler la vitesse de libération du médicament, ce qui réduit les effets indésirables. Quelques études ont porté sur la compression des mini-granules non enrobés, ce qui pourraient limiter les problèmes pendant la compression comparativement aux mini-granules enrobés pour lesquels l’enrobage pourrait être détruit.L'objectif global de ce travail était de développer un comprimé multiparticulaire orodispersible (MUP-ODT) qui permet la libération contrôlée d'acétaminophène (APAP), utilisé comme principe actif modèle, contenue dans les mini-granules des comprimés orodispersibles.La première partie a déterminé les propriétés mécaniques des mini-granules d’APAP obtenus par la technique d’extrusion-sphéronisation en contenant différents types d'excipients et différents pourcentages de principe actif pour produire un système matriciel à libération contrôlée.La seconde partie de cette étude a examiné la faisabilité de comprimer des mini-granules non enrobés à base de cellulose microcristalline (MCC) dans différentes formulations orodispersibles et d’étudier l'influence du pourcentage de mini-granules, le type de désagrégant et la force de compression.La troisième partie a été dédiée à la production des MUP-ODTs qui permettent la libération contrôlée d’APAP en utilisant différents pourcentages d’Eudragit® pour créer un système matriciel sans changement significatif dans le profil de libération après la compression.Enfin, dans la dernière partie, un plan d'expérience a été effectué pour déterminer les paramètres optimaux pour produire les MUP-ODTs. L'évaluation du masquage de goût a été réalisée par la langue électronique et la méthode de dissolution à l'aide d'une pompe à seringues qui utilise de fiables volumes de milieu afin de simuler le comportement dans la bouche d’un enfant. Plusieurs polymères ont été utilisés avec succès pour produire des mini-granules d’APAP de type matriciel avec différents pourcentages de principe actif. Les MUP-ODTs ont été obtenus en montrant la faisabilité de leur production et l’obtention de bonnes propriétés mécaniques. Ils permettent la désagrégation très rapide et la possibilité de libération modifiée, tout en offrant une déglutition facile pour un enfant et une flexibilité de posologie. / In the last decade, medical agencies have promoted a pediatric regulatory focusing on the development and availability of age-appropriate formulations suitable for age, size, physiological condition and treatment requirements for the pediatric population. In general, oral drug delivery is still preferred over the other drug delivery routes since it is convenient, economical and user friendly. In recent years, a number of new solid oral drug delivery platforms such as orodispersible tablets have been developed as they are easy to administer, do not require additional water and, as long as dispersion is rapid, the bioavailability of the drug can be significantly greater than those observed in conventional tablet dosage forms offering a potential alternative for pediatric patients. In parallel, multiparticulate products present many advantages compared to single-unit dosage forms as they distribute fast through the gastrointestinal tract, thus reducing local irritation caused by the active ingredient, enhancing drug absorption and decreasing fluctuation of plasma peaks. Moreover, it is possible to control the drug release rate, resulting in fewer adverse effects. Only few studies have dealt with the compaction of uncoated pellets, which potentially could provide fewer problems during compaction than coated pellets, in particular by reducing damages on the coating.The overall objective of this study was to develop a Multiple-Unit Pellet Orodispersible Tablet (MUP-ODT) allowing for the controlled release of acetaminophen (APAP), used as a model drug, which is contained in the pellets of the orodispersible tablets.The first part determined the mechanical properties of APAP pellets produced by the extrusion-spheronization technique containing different types of excipients and different drug load percentages to produce a controlled release matrix system.The second part of this study examined the feasibility to compress uncoated free drug MCC pellets with different orodispersible formulations to assess the influence of the percentage of pellets, type of disintegrants and compression force.The third part was dedicated to produce MUP-ODTs which allowing for controlled-release of APAP using different percentages of Eudragit® to create the matrix system without significant changes in the release profile after compression.Finally, a design of experiments was carried out to determinate the optimal parameters to produce MUP-ODTs.Taste-masking evaluation was realized using the electronic tongue. Dissolution test was performed using a syringe pump and small volumes of aqueous medium at low flow rates to mimic the behavior in the mouth of the child.Different polymers were successfully used to produce APAP matrix pellets with different drug loadings. MUP-ODTs were successfully obtained demonstrating their feasible production with good mechanical properties. They enable very fast disintegration and modified release properties, but also offer easy swallowing for children and dose flexibility.